ΝΕΥΡΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

Η νευροτοξικότητα αποτελεί συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια πολλών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Για τον κλινικό γιατρό, είναι ζωτικής σημασίας η ικανότητα να αναγνωρίζει τη νευροτοξικότητα της χημειοθεραπείας και να την ξεχωρίζει από τις άλλες νευρολογικές επιπλοκές του καρκίνου. Μπορεί να προσβληθεί οποιοδήποτε τμήμα του περιφερικού ή του κεντρικού νευρικού συστήματος, αν και κάθε χημειοθεραπευτικό φάρμακο διαθέτει το δικό του προφίλ πρόκλησης δυνητικών τοξικών δράσεων. Η «διάχυτη εγκεφαλοπάθεια» [diffuse encephalopathy] και η πολυνευροπάθεια είναι τα συνηθέστερα νευρολογικά σύνδρομα που συσχετίζονται με τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα. Η νευροτοξικότητα ορισμένων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων είναι συχνή και προβλέψιμη, ενώ αλλά φάρμακα σχετίζονται με σπάνιες ή ιδιοσυγκρασιακές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η σοβαρότητα της νευρολογικής δυσλειτουργίας που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία καλύπτει όλο το φάσμα, από πολύ ήπια έως σοβαρά συμπτώματα, μόνιμη νευρολογική νοσηρότητα ή ακόμη και το θάνατο. Για πολλά συχνά χρησιμοποιούμενα χημειοθεραπευτικά φάρμακα (όπως η μεθοτρεξάτη, η σισπλατίνη και η βινκριστίνη), η νευρολογική δυσλειτουργία είναι παράγοντας τοξικότητας που περιορίζει τη δόση.
Ανεξάρτητα από το εάν μια συγκεκριμένη νευροτοξική δράση ενός συγκεκριμένου χημειοθεραπευτικού φαρμάκου αποτελεί συχνή ή σπάνια επιπλοκή, υπάρχει σημαντικός βαθμός ποικιλότητας ως προς την προδιάθεση κάθε μεμονωμένου ασθενούς. Είναι πολλαπλοί οι παράγοντες που επηρεάζουν τη συχνότητα και τη σοβαρότητα της νευροτοξικότητας, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται:

• Η ηλικία του ασθενούς
• Η δόση του χημειοθεραπευτικού φαρμάκου, η ένταση της δόσης και η αθροιστική δόση
• Η οδός χορήγησης (συστηματική, ενδαρτηριακή, ενδοραχιαία)
• Η νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία που επηρεάζει την κάθαρση του φαρμάκου ή το σχηματισμό τοξικών μεταβολιτών του
• Οι κληρονομικές διαφορές στο μεταβολισμό φαρμάκων ή στους μηχανισμούς νευρωνικής αποκατάστασης
• Οι προϋπάρχουσες νευρολογικές διαταραχές (ισχύει ιδιαίτερα για την πολυνευροπάθεια)
• Οι συνεργικές δράσεις άλλων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και / ή της ακτινοθεραπείας

Στην παρούσα ανασκόπηση θα συζητηθούν οι νευροτοξικές δράσεις της χημειοθεραπείας σύμφωνα με την κλινική εικόνα του ασθενούς (Πίνακας 1). Αρκετά φάρμακα μπορεί να σχετίζονται με δύο ή περισσότερα ξεχωριστά νευρολογικά σύνδρομα στον ίδιο ή σε διαφορετικούς ασθενείς.
ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑ / ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΕΣ ΚΡΙΣΕΙΣ
Η L-ασπαραγινάση, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας, μπορεί να προκαλέσει με δοσοεξαρτώμενο τρόπο οξεία ληθαργική κατάσταση, κατάθλιψη και σύγχυση, φαινόμενα που εμφανίζονται σε ποσοστό μικρότερο από το 10% των ασθενών στις συνήθως χρησιμοποιούμενες δόσεις.
Η μπουσουλφάνη, χορηγούμενη σε υψηλές δόσεις πριν από μεταμόσχευση του μυελού των οστών σε παιδιά και σε ενήλικες, συσχετίζεται με ποσοστό 5 έως 15% δοσο-εξαρτώμενων γενικευμένων τονικο-κλονικών επιληπτικών κρίσεων, που εμφανίζονται εντός λίγων ωρών από τη χορήγηση της. Οι επιληπτικές κρίσεις είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενες και δεν υπάρχουν νευρολογικά επακόλουθα. Οι επιληπτικές κρίσεις μπορούν να προληφθούν με την προφυλακτική χορήγηση κλοναζεπάμης ή φαινυτοΐνης.

Η χλωραμβουκίλη, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία του λεμφώματος, μπορεί να προκαλέσει αυτοπεριοριζόμενες επιληπτικές κρίσεις και / ή πολυεστιακό μυόκλονο.²
Η ενδοαρτηριακή σισπλατίνη, για τη θεραπεία των εγκεφαλικών όγκων, μπορεί να προκαλέσει εγκεφαλοπάθεια με επιληπτικές κρίσεις, εστιακά νευρολογικά ελλείμματα και εγκεφαλικό οίδημα.³ Η εγκεφαλοπάθεια με επιληπτικές κρίσεις και ορισμένες φορές με παροδική φλοιώδη τύφλωση μπορεί σπάνια να εμφανιστούν μετά από ενδοφλέβια θεραπεία εγκεφαλικών όγκων ή εξωνευρικών όγκων με ενδοφλέβια σισπλατίνη
Η υψηλής δόσης ενδοφλέβια κυταραβίνη (araC) προκαλεί ένα ολοπαρεγκεφαλιδικό σύνδρομο (βλέπε παρακάτω). Οι περισσότεροι, αλλά όχι όλοι οι ασθενείς με παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία θα παρουσιάζουν συνοδό διάχυτη εγκεφαλοπάθεια με λήθαργο, σύγχυση και επιληπτικές κρίσεις.⁴ Οι ασθενείς ορισμένες φορές παρουσιάζουν τα «διάχυτα» συμπτώματα χωρίς παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία. Η μαγνητική τομογραφία (MRI) μπορεί να αναδείξει αναστρέψιμες αλλοιώσεις του Τ2-σήματος εντός της λευκής ουσίας των ημισφαιρίων.
Η λιποσωματική κυταραβίνη (DepoCyt1^R Enzon Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ), χορηγούμενη ενδοραχιαία, προκαλεί μια αυτοπεριοριζόμενη άσηπτη μηνιγγίτιδα σε τουλάχιστον 10% των ασθενών.⁵ Το σύνδρομο αυτό γενικά μπορεί να προληφθεί ή να υποχωρήσει μετά από λίγες ημέρες χορήγησης δεξαμεθαζόνης από το στόμα, με κάθε ένεση κυταραβίνης. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μια πιο σοβαρή υποξεία αντίδραση, που θα περιλαμβάνει επιληπτικές κρίσεις, ληθαργική κατάσταση και εστιακά νευρολογικά ελλείμματα.⁶
Η ετοποσίδη (VP-16), σε υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις, έχει προκαλέσει οξεία σύγχυση, υπνηλία και επιληπτικές κρίσεις που υποχωρούν αυτόματα.⁷
Η ιφωσφαμίδη προκαλεί εγκεφαλοπάθεια σε έως και 25% των ενηλίκων ή των παιδιών που λαμβάνουν θεραπεία για σάρκωμα ή άλλους συμπαγείς όγκους.^8-12 Ο ακριβής μηχανισμός πρόκλησης νευροτοξικότητας από την ιφωσφαμίδη δεν είναι ξεκάθαρος, αλλά πιθανός περιλαμβάνει την παρεμβολή στη μιτοχονδριακή λειτουργία των νευρώνων, μέσω της χλωρακεταλδεΰδης και άλλων τοξικών μεταβολιτών της. Το σύνδρομο εμφανίζεται εντός των πρώτων λίγων ημερών μετά από τη θεραπεία και συνίσταται σε οξεία ληθαργική κατάσταση, σύγχυση, ευερεθιστότητα, παράξενη συμπεριφορά, μεταβολές προσωπικότητας και επιληπτικές κρίσεις. Οι οπτικές και / ή οι ακουστικές ψευδαισθήσεις είναι συχνές και μπορεί να εμφανιστούν στα πλαίσια ενός κατά αλλά φυσιολογικού αντιληπτικού επιπέδου.¹³ Η εγκεφαλοπάθεια από ιφωσφαμίδη μπορεί να είναι πιο συχνή μεταξύ των ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία, με χαμηλό λεύκωμα ορού ή μετά από προηγηθείσα χημειοθεραπεία με σισπλατίνη. Δεν υπάρχει μια ξεκάθαρη σχέση μεταξύ της νευροτοξικότητας και της δόσης της ιφωσφαμίδης. Τα νευρολογικά συμπτώματα συνήθως υποχωρούν πλήρως εντός μερικών ημερών, αλλά με κάθε επόμενο κύκλο θεραπείας μπορεί να υποτροπιάζουν.¹¹ Υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες έχει αναφερθεί κώμα, με μοιραία τελική κατάληξη. Η εγκεφαλοπάθεια μπορεί να βελτιωθεί πιο γρήγορα μετά από ενδοφλέβια διαζεπάμη,¹⁴ κυανό του μεθυλενίου,¹⁰ ή θειαμίνη.¹⁵ Το κυανό του μεθυλενίου και η θειαμίνη μπορεί επίσης να χορηγηθούν προφυλακτικά για να προληφθεί η υποτροπιάζουσα εγκεφαλοπάθεια σε κάθε επόμενο κύκλο χορήγησης ιφωσφαμίδης.
Η ιντερφερόνη-α μπορεί να προκαλέσει μια ποικιλία νευροψυχιατρικών συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένης κατάθλιψης, άγχους, μεταβολών προσωπικότητας, σύγχυσης, απώλειας μνήμης και ληθαργικής κατάστασης.^16-18 Η εμφάνιση νευροτοξικότητας φαίνεται ότι σχετίζεται πιο καθαρά με τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη, παρά με την ίδια τη δόση. Η σημαντική νευροψυχιατρική τοξικότητα είναι πιο συχνή μεταξύ ασθενών με προϋπάρχουσα νευρολογική ή ψυχιατρική διαταραχή.¹⁹ Τα συμπτώματα σχεδόν πάντα υποχωρούν μετά τη διακοπή χορήγησης της ιντερφερόνης, αν και ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μόνιμα γνωστικά ελλείμματα και νευροσυμπεριφορικές διαταραχές.²⁰ Η προκαταρκτική θεραπεία με παροξετίνη μπορεί να μειώσει τη συχνότητα της σχετιζόμενης με την ιντερφερόνη κατάθλιψης.²¹
Η ιντερλευκίνη-2 προκαλεί συχνά οξεία συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση, η οποία συνήθως είναι αυτοπεριοριζόμενη αλλά μπορεί να είναι σοβαρή τόσο ώστε να παρεμποδίσει τη συνέχιση της θεραπείας. ²² Υπάρχουν σπάνιες περιπτώσεις ασθενών που εμφανίζουν σύγχυση και αποπροσανατολισμό και ακολούθως αναπτύσσουν ταχέως ληθαργική κατάσταση και εστιακά ή πολυεστιακά ελλείμματα.²³ Η MRI θα αναδείξει πολλαπλές βλάβες, ορισμένες με σκιαγραφική ενίσχυση, εντός της φαιάς και της λευκής ουσίας. Οι περισσότεροι αλλά όχι όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν πλήρη νευρολογική ανάρρωση.
Λίγοι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με ιρινοτεκάνη (CPT-11) έχουν αναπτύξει παροδική δυσαρθρία κατά τη διάρκεια της έγχυσης του φαρμάκου ή σύντομα μετά από αυτή.²⁴
Η άσηπτη μηνιγγίτιδα εμφανίζεται περίπου στο 10% των ασθενών στους οποίους χορηγείται ενδοραχιαία ή ενδοκοιλιεγκεφαλική μεθοτρεξάτη. Η κεφαλαλγία, ο πυρετός, η αυχενική δυσκαμψία και η ναυτία ξεκινούν εντός 24 ωρών από τη χορήγηση του φαρμάκου. Το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) μπορεί να παρουσιάζει πλειοκυττάρωση και αυξημένη πρωτεΐνη. Το σύνδρομο είναι αυτοπεριοριζόμενο και δεν αποκλείει την περαιτέρω χρήση της μεθοτρεξάτης.
Η πακλιταξέλη μπορεί να προκαλέσει οξεία σύγχυση, επιληπτικές κρίσεις και / θόλωση συνείδησης [obtundation], που εμφανίζονται εντός μερικών ωρών ή ημερών από τη χορήγηση υψηλής δόσης του φαρμάκου²⁵ ή σπάνια μετά από τις καθιερωμένες δόσεις. ^26-28 Τα συμπτώματα γενικά υποχωρούν εντός 24 ωρών.
Η προκαρβαζίνη, σε υψηλές δόσεις, μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμη σύγχυση, συναισθηματική καταστολή και υπνηλία.
Το θειοτέπα, χορηγούμενο σε υψηλές «μυελοτοξικές» δόσεις για τη θεραπεία γλοιωμάτων ή άλλων όγκων έχει προκαλέσει μια χρόνια εγκεφαλοπάθεια, με επιδεινούμενη γνωστική και συμπεριφορική έκπτωση.
Η βινκριστίνη σπάνια προκαλεί επιληπτικές κρίσεις και / ή φλοιώδη τύφλωση, που υποχωρούν χωρίς περαιτέρω συνέπεια.^29,30 Ορισμένοι από τους προσβαλλόμενους ασθενείς παρουσιάζουν ταυτόχρονα σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης. Η υπολογιστική τομογραφία (CT) στις περιπτώσεις που έχουν αναφερθεί ήταν φυσιολογική. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να έχουν εμφανίσει σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (βλέπε παρακάτω), το οποίο δεν ήταν δυνατό να ανιχνευθεί κατά την εποχή προ της εμφάνισης της MRI.
Γνωστική έκπτωση μετά από χημειοθεραπεία («χημειο-εγκέφαλος» [chemobrain])
Υπάρχει αυξανόμενο ενδιαφέρον σχετικά με τις πιθανές μακροχρόνιες ανεπιθύμητες νευρογνωστικές δράσεις της χημειοθεραπείας, στους ασθενείς που επιβιώνουν του καρκίνου. Μέχρι σήμερα, η μεγάλη πλειονότητα των ασθενών αυτών, στις δημοσιευμένες μελέτες γνωστικής λειτουργίας σε ενήλικους ασθενείς που επιβιώνουν του καρκίνου, αφορά γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε χημειοθεραπεία για καρκίνο του μαστού.^31-33 Ορισμένες, αλλά όχι όλες από τις δημοσιευμένες μελέτες διαπίστωσαν ελλείμματα σε έναν ή περισσότερους νοητικούς τομείς, μεταξύ μιας υποομάδας ασθενών που επιβιώνουν του καρκίνου, σε σύγκριση με τα «κανονικά δεδομένα». Οι τομείς αυτοί περιλάμβαναν τη μνήμη (λεκτική ή οπτική), τη συγκέντρωση / προσοχή, την ταχύτητα επεξεργασίας των πληροφοριών και / ή τις εκτελεστικές λειτουργίες. Μέχρι σήμερα δεν έχει υπάρξει κάποιο συνεπές πρότυπο των νευρογνωστικών ελλειμμάτων που εμφανίζονται. Η σοβαρότητα των ελλειμμάτων συνήθως δεν είναι μεγάλη και η γνωστική απόδοση μπορεί να βελτιωθεί στην πάροδο του χρόνου. Οι περισσότερες από τις δημοσιευμένες μελέτες παρουσιάζουν μεθοδολογικά μειονεκτήματα, ιδίως ποικιλία ως προς τα εργαλεία μέτρησης της νευρογνωστικής λειτουργίας που χρησιμοποιήθηκαν και ως προς τα κριτήρια για τον ορισμό της «έκπτωσης» [impairment]. Στα μειονεκτήματα συγκαταλέγεται επίσης η συμπερίληψη ασθενών με ετερογενή χημειοθεραπευτικά σχήματα, η έλλειψη ελέγχου για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες και για πιθανή συγχυτική επίδραση της ορμονοθεραπείας, καθώς και η έλλειψη αξιολόγησης της νοητικής λειτουργίας, ως αναφορά, πριν από την έναρξη της θεραπείας. Πολλοί ασθενείς με καρκίνωμα του μαστού ή του πνεύμονα παρουσιάζουν εμφανή γνωστική έκπτωση ακόμη και πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας.^34,35
Αρκετές μελέτες νευροαπεικόνισης έχουν αναζητήσει δομικές ή λειτουργικές συσχετίσεις των νευρογνωστικών ελλειμμάτων, σε ασθενείς που επιβιώνουν του καρκίνου του μαστού. Σε μια μελέτη με MRI, οι μεταβολές στη γνωστική λειτουργία συσχετίστηκαν με περιοχική μείωση του όγκου της φαιάς και της λευκής ουσίας.³⁶ Σε μια άλλη μελέτη, η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) με ¹⁵Ο-ύδωρ, κατέδειξε μεταβολές της εγκεφαλικής παροχής αίματος προς το μετωπιαίο λοβό, αρκετά χρόνια μετά από τη χημειοθεραπεία των ασθενών.³⁷ Στους πιθανούς μηχανισμούς των επαγόμενων από τη χημειοθεραπεία γνωστικών μεταβολών συμπεριλαμβάνονται οι μεταβολές ή οι ανεπάρκειες στις αντλίες φαρμάκων του κεντρικού νευρικού συστήματος, των οδών αποκατάστασης του DNA, της δραστηριότητας της τελομεράσης, των νευροτροφικών παραγόντων και της ρύθμισης των κυτταροκινών.³⁸
ΛΕΥΚΟΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑ
Η τοξικότητα της ενδοαρτηριακής καρμουστίνης (BCNU), η οποία περιορίζει τη δόση, σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται για κακοήθη γλοιώματα, είναι μια υποξεία ή χρόνια επιδεινούμενη εγκεφαλοπάθεια με επιληπτικές κρίσεις, ληθαργική κατάσταση και επιδεινούμενα εστιακά νευρολογικά ελλείμματα. ³⁹ Η νεκροψία παρουσιάζει σοβαρή νεκρωτική λευκοεγκεφαλοπάθεια στο ομόπλευρο της ενδοαρτηριακής έγχυσης ημισφαίριο. Ένα παρόμοιο σύνδρομο έχει αναφερθεί σε λίγους ασθενείς μετά από ενδοφλέβια χορήγηση BCNU υψηλής δόσης.
Ο συνδυασμός της 5-φθοριοουρακίλης και της λεβαμιζόλης στη θεραπεία του καρκινώματος του παχέος εντέρου μπορεί να προκαλέσει εγκεφαλοπάθεια, η οποία εκδηλώνεται ως υποξεία σύγχυση, απώλεια μνήμης, δυσαρθρία, αστάθεια βάδισης, και εστιακά κινητικά ελλείμματα, που εμφανίζονται λίγους μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.⁴⁰ Η MRI παρουσιάζει πολλαπλές υπερσκηνιδιακές και υποσκηνιδιακές βλάβες της λευκής ουσίας, που συχνά ενισχύονται με γαδολίνιο. Το σύνδρομο μπορεί να διαγνωστεί εσφαλμένα ως εγκεφαλικές μεταστάσεις. ⁴¹ Η βιοψία εγκεφάλου παρουσιάζει εστίες οξείας φλεγμονώδους απομυελίνωσης. Τα κλινικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά βελτιώνονται μετά από τη διακοπή της 5-φθοριοουρακίλης / λεβαμιζόλης. Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να επισπεύσουν τη νευρολογική ανάρρωση
Ορισμένοι ασθενείς με σοβαρή εγκεφαλοπάθεια μετά από λήψη 5-φθοριοουρακίλης παρουσιάζουν κληρονομική ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της διυδροπυριμιδίνης, η οποία είναι υπεύθυνη για το περιοριστικό του ρυθμού αντίδρασης βήμα στον καταβολισμό της 5-φθοριοουρακίλης.⁴² Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να παρουσιάσουν νευρολογική βελτίωση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση θυμιδίνης σε υψηλή δόση. ⁴³
Η καπεσιταβίνη, ένα προφάρμακο που χορηγείται από το στόμα και μετατρέπεται σε 5-φθοριοουρακίλη, μπορεί επίσης να προκαλέσει πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια η οποία εμφανίζεται εντός μερικών ημερών από τη θεραπεία.⁴⁴ Οι ασθενείς εκδηλώνουν μεταβολή της νοητικής κατάστασης και / ή εστιακά νευρολογικά συμπτώματα, με μη ενισχυόμενες από γαδολίνιο μονήρεις ή πολλαπλές βλάβες της λευκής ουσίας στην Τ2-ακολουθία ή στην ακολουθία καταστολής σήματος υγρών (FLAIR). Στους λίγους ασθενείς που έχουν αναφερθεί, οι κλινικές και ακτινολογικές ανωμαλίες υποχώρησαν εντός ημερών από τη διακοπή της καπεσιταβίνης.
Η πιο σοβαρή νευροτοξική δράση της μεθοτρεξάτης είναι η όψιμη λευκοεγκεφαλοπάθεια, η οποία συνηθέστερα εμφανίζεται σε παιδιά που θα λάβουν ενδοραχιαία μεθοτρεξάτη για τη θεραπεία ή για την προφύλαξη της μηνιγγικής λευχαιμίας, ⁴⁵ καθώς και σε ενήλικες που αντιμετωπίζονται με υψηλή δόση ενδοφλέβιας μεθοτρεξάτης για πρωτοπαθές λέμφωμα του κεντρικού νευρικού συστήματος.^46-48 Υπάρχει ένα φάσμα σοβαρότητας της λευκοεγκεφαλοπάθειας από μεθοτρεξάτη. Ορισμένα παιδιά και ενήλικες αναπτύσσουν ελαφρού ή μέτριου βαθμού ανωμαλίες του σήματος από τη λευκή ουσία, που διαπιστώνονται στην MRI, με ελάχιστη ή ελαφρά νευρογνωστική έκπτωση.^49,50 Στα παιδιά που έλαβαν ενδοραχιαία μεθοτρεξάτη για λευχαιμία, οι μεταβολές στην MRI ενδέχεται μάλιστα να βελτιωθούν στη, πάροδο του χρόνου.⁵¹ Στην πιο σοβαρή μορφή της, η λευκοεγκεφαλοπάθεια από μεθοτρεξάτη εμφανίζεται από λίγους μήνες έως πάνω από 2 έτη μετά από τη διακοπή του φαρμάκου και γενικά εκδηλώνεται με βαθμιαία αναπτυσσόμενες μεταβολές προσωπικότητας, σύγχυση ή υπνηλία.
Ορισμένοι ασθενείς τελικά σταθεροποιούνται σε κάποιο επίπεδο νευρολογικής έκπτωσης, ενώ άλλοι θα εμφανίσουν προϊούσα πορεία, η οποία στις πιο σοβαρές περιπτώσεις οδηγεί σε εκσεσημασμένη άνοια, σοβαρή απραξία βάδισης ή σπαστικού τύπου τετραπάρεση, επιληπτικές κρίσεις και κώμα.^45,52 Η MRI θα παρουσιάζει αδρώς συμμετρικές αμφοτερόπλευρες ανωμαλίες σήματος στην εν τω βάθει λευκή ουσία των ημισφαιρίων, με κατά τόπους περιοχές ενίσχυσης με σκιαγραφικό, σε ορισμένες περιπτώσεις.⁵³ Οι περαιτέρω μεταβολές περιλαμβάνουν διάχυτη ατροφία, διάταση κοιλιών και ενδοεγκεφαλικές ασβεστώσεις.⁴⁵ Η νεκροτομική εξέταση παρουσιάζει πολλαπλές θέσεις νέκρωσης που είναι διάσπαρτες με τυχαίο τρόπο σε όλη τη λευκή ουσία των ημισφαιρίων, χωρίς να προσβάλει γενικά τον εγκεφαλικό φλοιό και τα βασικά γάγγλια. Στην περιοχή γύρω από τη νεκρωτική εστία, αλλά και εντός αυτής, παρουσιάζεται απομυελίνωση, απώλεια των ολιγοδενδροκυττάρων, κατακερματισμός των νευραξόνων και οίδημα των νευραξόνων. Στα παιδιά, οι μεταβολές αυτές μπορεί να συνοδεύονται και από ασβεστοποιό μικροαγγειοπάθεια [mineralizing microangiopathy].⁵⁴ Οι ενήλικες που αντιμετωπίζονται στα πλαίσια λεμφώματος του κεντρικού νευρικού συστήματος μπορεί να παρουσιάζουν συνοδό αγγειακή παθολογία.⁵⁵
Οι νευροτοξικές δράσεις της ακτινοθεραπείας κρανίου και της μεθοτρεξάτης θα έχουν ένα συνεργικό αποτέλεσμα ως προς την παθογένεια της εγκεφαλοπάθειας. Σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζεται μετά από ενδοραχιαία ή υψηλής δόσης ενδοφλέβια μεθοτρεξάτη χωρίς ακτινοθεραπεία κρανίου, αλλά η ολοεγκεφαλική ακτινοθεραπεία αυξάνει την πιθανότητα ανάπτυξης λευκοεγκεφαλοπάθειας κατά πολλές φορές. Ο κίνδυνος ανάπτυξης λευκοεγκεφαλοπάθειας αυξάνεται σε ορισμένες από τις ακόλουθες συνθήκες: (1) μετά από υψηλή αθροιστική δόση (ενδοραχιαία + ενδοφλέβια) της μεθοτρεξάτης, (2) όταν η μεθοτρεξάτη χορηγείται κατά τη διάρκεια ολοεγκεφαλικής ακτινοθεραπείας ή μετά από αυτή, σε σχέση με τη χορήγηση πριν από την ακτινοθεραπεία,(3) όταν η ολοεγκεφαλική ακτινοθεραπεία και η μεθοτρεξάτη χορηγούνται ως θεραπεία, παρά ως προφύλαξη, για την έκδηλη λευχαιμική ή καρκινωματώδη μηνιγγίτιδα και (4) σε ασθενείς με ανωμαλίες της ροής του ΕΝΥ που οδηγούν σε καθυστερημένη κάθαρση της μεθοτρεξάτης από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε μια πρόσφατη μελέτη ασθενών που έλαβαν υψηλή δόση μεθοτρεξάτης για λέμφωμα του κεντρικού νευρικού συστήματος, οι γενετικοί πολυμορφισμοί των ενζύμων που συμμετέχουν στο μεταβολισμό της μεθειονίνης συσχετίστηκαν με υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης χρόνιων μεταβολών της λευκής ουσίας.⁵⁶
Τα ανάλογα των πουρινών, συμπεριλαμβανομένης της φλουδαραβίνης, της κλαδριβίνης και της πεντοστατίνης, μπορεί να προκαλέσουν σοβαρή όψιμη νευροτοξικότητα που εμφανίζεται αρκετές εβδομάδες μετά από τη θεραπεία. Οι ασθενείς αναπτύσσουν επιληπτικές κρίσεις, υπνηλία, φλοιώδη τύφλωση, τετραπάρεση και άνοια, κατάσταση η οποία ορισμένες φορές εξελίσσεται σε θανατηφόρο κώμα.^57,58 Οι ασθενείς με σοβαρή νευροτοξικότητα από φλουδαραβίνη παρουσιάζουν «λευκοεγκεφαλοπάθεια» που διαπιστώνεται στην MRI και διάχυτη πολυεστιακή απομυελίνωση στη μεταθανάτια εξέταση. Η σοβαρή νευροτοξικότητα σχετίζεται ξεκάθαρα με τη δόση και είναι σπάνια στις επί του παρόντος συνιστώμενες δόσεις αυτών των φαρμάκων, αν και υπάρχουν αναφορές αναστρέψιμων εστιακών νευρολογικών ελλειμμάτων και βλαβών της λευκής ουσίας, που διαπιστώνονται στην MRI, σε ασθενείς που έλαβαν τις «συνηθισμένες» δόσεις φλουδαραβίνης.⁵⁹
ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ / ΟΞΕΙΑ ΕΣΤΙΑΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΕΙΑ
Η L-ασπαραγινάση συσχετίζεται με συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλο-αγγειακών συμπτωμάτων της τάξης του 1 έως 2%, στα οποία συμπεριλαμβάνεται η αιμορραγία εγκεφάλου, η θρόμβωση του άνω φλεβώδους κόλπου και το αιμορραγικό φλεβικό έμφρακτο του εγκεφάλου. ^60,61 Η έναρξη των νευρολογικών συμπτωμάτων συνήθως είναι εντός μερικών ημερών μετά από τη χορήγηση L-ασπαραγινάσης. Η L-ασπαραγινάση αναστέλλει τη ηπατική σύνθεση αρκετών πρωτεϊνών που συμμετέχουν στην πήξη και στην ινωδόλυση, συμπεριλαμβανομένων του ινωδογόνου, του παράγοντα ΙΧ, του πλασμινογόνου, της αντιθρομβίνης ΙΙΙ, της πρωτεΐνης S και της πρωτεΐνης C. Θεραπείες που έχουν αναφερθεί ότι χρησιμοποιήθηκαν για τα επαγόμενα από την L-ασπαραγινάση συμβάματα από τα εγκεφαλικά αγγεία περιλαμβάνουν το φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα, την ηπαρίνη χαμηλής δόσης και τη συμπυκνωμένη αντιθρομβίνη ΙΙΙ. Η υποτροπή της εγκεφαλικής θρόμβωσης ή της αιμορραγίας είναι ασυνήθης παρά τη συνέχιση της θεραπείας με L-ασπαραγινάσης και οι ασθενείς μπορούν να προθεραπεύονται με φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα.
Η μπεβασιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αυξητικού παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου, που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μερικών συμπαγών όγκων, συμπεριλαμβανομένων και των κακοήθων γλοιωμάτων. Το ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο εμφανίζεται περίπου στο 1 έως 2% των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη, με ή χωρίς παράλληλη κυτταροτοξική χημειοθεραπεία.^62,63 Η εμφάνιση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου συσχετίζεται με την ηλικία του ασθενούς, όταν αυτή υπερβαίνει τα 65 έτη και με το προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας νόσου ή νόσου των εγκεφαλικών αγγείων. Η ενδοπαρεγχυματική εγκεφαλική αιμορραγία εμφανίζεται στο 1 έως 5% των ασθενών που λαμβάνουν μπεβασιζουμάμπη για υποτροπιάζον κακόηθες γλοίωμα.^64-66 Οι αιμορραγίες αυτές είναι γενικά μικρές και συμπτωματικές, αλλά σπάνια μπορεί και να προκαλέσουν καταστροφικές συνέπειες. Οι ασθενείς με κακόηθες γλοίωμα που χρειάζονται συστηματική αντιπηκτική αγωγή για φλεβική θρομβοεμβολική νόσο δεν φαίνεται ότι εμφανίζουν υψηλότερο κίνδυνο για ενδοεγκεφαλική αιμορραγία όταν λαμβάνουν μπεβασιζουμάμπη. ⁶⁷ Η μπεβασιζουμάμπη δεν συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας στους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις εξαιτίας συστηματικών όγκων.⁶⁸
Υπάρχουν μερικές αναφορές ισχαιμικού ή αιμορραγικού αγγειακού επεισοδίου, το οποίο εμφανίστηκε εντός μερικών ημερών μετά από χημειοθεραπεία με σχήμα που βασιζόταν στη σισπλατίνη, για όγκους των όρχεων ή άλλους όγκους.^69-72 Η σχετιζόμενη με τη σισπλατίνη ενδοαγγειακή βλάβη, οι μεταβολές στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων ή οι αυξήσεις στον παράγοντα του von Willebrand του πλάσματος είναι πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες.
Η ιντερλευκίνη -2 μπορεί να προκαλέσει εστιακά παροδικά νευρολογικά ελλείμματα που προσομοιάζουν με παροδικά ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια,⁷³ τα οποία πιθανώς σχετίζονται με ένα «σύνδρομο αγγειακής διαρροής» [vascular leak syndrome] και με ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων.
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να προκαλέσει ένα σύνδρομο «που προσομοιάζει με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο», με οξέα εστιακά ή πολυεστιακά νευρολογικά ελλείμματα, μεταβολές συμπεριφοράς και επιληπτικές κρίσεις, που εμφανίζονται εντός λίγων ημερών μετά από τη χορήγηση του φαρμάκου. Το σύνδρομο αυτό εμφανίζεται σε έως και 3% των παιδιών ή των ενηλίκων που λαμβάνουν ενδοφλέβια μεθοτρεξάτη σε υψηλή δόση,^74-77 ενώ επίσης έχει εμφανιστεί και μετά από ενδοραχιαία μεθοτρεξάτη που χορηγήθηκε για λευχαιμία ή για λέμφωμα.^77-81 Η εμφάνιση του συνδρόμου δεν σχετίζεται ξεκάθαρα με υπερβολικά υψηλά επίπεδα μεθοτρεξάτης στον ορό ή με καθυστερημένη κάθαρση του φαρμάκου. Στην οξεία φάση, η CT ή η MRI «ρουτίνας» (ακολουθίες Τ1, Τ2 και FLAIR) συνήθως είναι φυσιολογικές. Ωστόσο, οι εικόνες από την ακολουθία διάχυσης της MRI παρουσιάζουν μια ή περισσότερες εστιακές περιοχές παθολογικού περιορισμού της εγκεφαλικής διάχυσης, εντός του ημιωοειδούς κέντρου.^79,80 Οι χάρτες του συντελεστή φαινόμενης διάχυσης [apparent diffusion coefficient: ADC] παρουσιάζουν αντίστοιχα μειωμένη ένταση σήματος, η οποία υποδηλώνει κυτταροτοξικό εγκεφαλικό οίδημα, παρά εστιακή ισχαιμία. Οι βλάβες συχνά δεν σέβονται τις αγγειακές περιοχές άρδευσης. Τα νευρολογικά σημεία και συμπτώματα υποχωρούν πλήρως εντός μερικών ημερών χωρίς ειδική θεραπεία. Η MRI παρακολούθησης, στους περισσότερους ασθενείς, παρουσιάζει πλήρη υποχώρηση των διαταραχών της διάχυσης. Ορισμένοι ασθενείς όμως μπορεί να αναπτύξουν εστιακές ανωμαλίες στην Τ2-ακολουθία ή στην ακολουθία FLAIR, στις περιοχές όπου είχε διαπιστωθεί προγενέστερα ο περιορισμός διάχυσης. Ο ασθενείς μπορούν γενικά να υποβληθούν σε επόμενη χορήγηση μεθοτρεξάτης σε πλήρη δόση, χωρίς υποτροπή της οξείας νευρολογικής τοξικότητας και γενικά δεν εμφανίζουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης όψιμης λευκοεγκεφαλοπάθειας. Οι θεωρίες για την παθοφυσιολογία της υποξείας νευροτοξικότητας από μεθοτρεξάτη περιλαμβάνουν την αυξημένη συσσώρευση αδενοσίνης, την ενεργοποίηση των υποδοχέων NMDA που διαμεσολαβείται από την ομοκυστεΐνη και τη μεταβολή του μεταβολισμού των βιοπτερινών. Λίγοι ασθενείς έχουν αναφερθεί με βελτίωση μετά από θεραπεία με δεξτρομεθορφάνη, που είναι ένας μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA, ⁸² ή με αμινοφυλλίνη, που είναι ένας ανταγωνιστικός ανταγωνιστής της αδενοσίνης.⁸³ Το παραπάνω είναι δύσκολο να ερμηνευτεί, καθώς το σύνδρομο αυτό γενικά υποχωρεί πλήρως χωρίς θεραπεία. Το «σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας» [posterior reversible encephalopathy syndrome: PRES] καθώς και το «σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας» [reversible posterior leukoencephalopathy syndrome] αναγνωρίζονται όλο και περισσότερο μεταξύ των καρκινοπαθών και μπορεί να εμφανιστούν υπό διαφορετικές κλινικές συνθήκες. Έχουν συσχετιστεί με ορισμένα συστηματικά χημειοθεραπευτικά σχήματα καθιερωμένης ή υψηλής δόσης, σε ενήλικες ^84,85 ή σε παιδιά,^86-88 με την ενδοραχιαία χημειοθεραπεία,⁸⁹ με νεότερους «στοχευμένους παράγοντες» όπως η μπεβασιζουμάμπη^90,91 και με τη χορήγηση αυξητικών παραγόντων του αιμοποιητικού, όπως η ερυθροποιητίνη ή η φιλγραστίμη. Οι ασθενείς αναπτύσσουν οξεία σύγχυση, κεφαλαλγία, ληθαργική κατάσταση, εστιακές επιληπτικές κρίσεις και φλοιώδη τύφλωση ή αλλά εστιακά ελλείμματα. Οι περισσότεροι αλλά όχι όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν αρτηριακή υπέρταση κατά το χρόνο έναρξης των νευρολογικών συμπτωμάτων και η υπέρταση αυτή δεν είναι απαραίτητα σοβαρή. Η υπομαγνησιαιμία ή άλλες μεταβολικές διαταραχές μπορεί επίσης να αποτελέσουν παράγοντα κινδύνου. Το σύνδρομο της οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας γενικά αποδίδεται στην αποτυχία της εγκεφαλικής αυτορύθμισης με συνέπεια την εγκεφαλική υπεραιμάτωση και το αγγειογενές οίδημα. Τα κλινικά και ακτινολογικά χαρακτηριστικά συνήθως υποχωρούν πλήρως στην πάροδο μερικών ημερών με θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων και διόρθωση της αρτηριακής πίεσης και των μεταβολικών παραμέτρων, αν και ορισμένοι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις και χρειάζεται να λάβουν αντιεπιληπτικά φάρμακα για μερικούς μήνες.⁸⁸ Οι ασθενείς μπορεί γενικά να επιστρέψουν στη θεραπεία κατά του όγκου χωρίς να υπάρξουν περαιτέρω συμβάντα. Μια μειοψηφία ασθενών εξελίσσονται ώστε να εμφανίσουν περιοχές επικαθήμενων εγκεφαλικών εμφράκτων με ατελή νευρολογική ανάρρωση.⁹²
Η MRI στα πλαίσια ενός οξέος PRES παρουσιάζει αμφοτερόπλευρες περιοχές παθολογικού σήματος Τ2 ή FLAIR, κυρίως στη βρεγματο-ινιακή λευκή ουσία.
Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν επίσης βλάβες στα πρόσθια εγκεφαλικά ημισφαίρια, στα βασικά γάγγλια, στο θάλαμο, στην παρεγκεφαλίδα και / ή στο στέλεχος. Μια μειοψηφία βλαβών παρουσιάζουν ενίσχυση με το γαδολίνιο. Η μαγνητική αγγειογραφία δεν παρουσιάζει ευρήματα. Η MRI στην ακολουθία διάχυσης παρουσιάζει επίσης φυσιολογικό ή μειωμένο σήμα σε περιοχές αντίστοιχες με τις περιοχές παθολογικού Τ2 σήματος, μαζί με αύξηση του συντελεστή φαινόμενης διάχυσης (ADC), που υποδηλώνει την παρουσία αγγειογενούς οιδήματος.⁹³ Η μεγάλη αύξηση του σήματος στην MRI διάχυσης αποτελεί πιθανότατα δείκτη ενός επικαθήμενου κυτταροτοξικού οιδήματος και μη αναστρέψιμης βλάβης.^84,93
ΠΑΡΕΓΚΕΦΑΛΙΔΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
Η κυταραβίνη (κυτοσίνη-αραβινοσίδη: AraC), όταν χορηγείται σε υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις, προκαλεί ένα εξαρτώμενο από τη δόση υποξύ παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο, στο 10 έως 20% των ασθενών, το οποίο αναπτύσσεται εντός μερικών ημερών από τη χορήγηση του φαρμάκου.^4,94 Εκτός από τη δόση της κυταραβίνης, ο άλλος κυρίως παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση σοβαρής νευροτοξικότητας είναι η νεφρική ανεπάρκεια. Οι ασθενείς άνω των 50 ετών, καθώς και αυτοί με ηπατική ανεπάρκεια μπορεί επίσης να παρουσιάζουν υψηλότερο κίνδυνο. Οι ασθενείς γενικά αναρρώνουν και μπορούν να υποβληθούν στη χορήγηση χαμηλών δόσεων κυταραβίνης χωρίς την υποτροπή της νευροτοξικότητας. Κατά εξαίρεση μόνο, εμφανίζονται ασθενείς με μόνιμα νευρολογικά ελλείμματα. Σε μεταθανάτιες μελέτες παρουσιάζεται διάχυτη απώλεια των κυττάρων του Purkinje και λιγότερο σοβαρές μεταβολές σε άλλες περιοχές του παρεγκεφαλιδικού φλοιού και των εν τω βάθει παρεγκεφαλιδικών πυρήνων.⁹⁵ Η 5-φθοριοουρακίλη προκαλεί υποξύ ολο-παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο σε έως και 5% των ασθενών, ορισμένες φορές με πρόσθετη διάχυτη εγκεφαλοπάθεια, που συνήθως είναι αναστρέψιμη εφόσον διακοπεί το φάρμακο ή μειωθεί η δόση των επόμενων χορηγήσεων. ⁹⁶
ΕΞΩΠΥΡΑΜΙΔΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ
Μετά από θεραπεία με 5-φθοριοουρακύλη έχει αναφερθεί ένα υποξύ εξωπυραμιδικό σύνδρομο ή μια οξεία αυτοπεριοριζόμενη συγχυτικοδιεγερτική κατάσταση.⁹⁷
Ορισμένοι ασθενείς με εγκεφαλοπάθεια από ιφωσφαμίδη αναπτύσσουν επιπρόσθετα γενικευμένο μυόκλονο, χορειοαθέτωση ή μυϊκή υπερτονία.⁹⁸
ΜΥΕΛΟΠΑΘΕΙΑ
Η μυελοπάθεια είναι μια σοβαρή αλλά ευτυχώς σπάνια επιπλοκή της ενδοραχιαίας χορήγησης είτε μεθοτρεξάτης είτε κυταραβίνης ή συχνά του συνδυασμού των δύο φαρμάκων.⁴ Ο λανθάνων χρόνος μέχρι την έναρξη των νευρολογικών συμπτωμάτων ποικίλει σε μεγάλο βαθμό, από λίγες ώρες μετά από την πρώτη ενδοραχιαία ένεση χημειοθεραπευτικού έως και αρκετούς μήνες μετά από την ολοκλήρωση ενός κύκλου πολλών ενέσεων. Ο κίνδυνος μυελοπάθειας δεν σχετίζεται ξεκάθαρα με την αθροιστική δόση της ενδοραχιαίας χημειοθεραπείας. ⁹⁹ Το σύνδρομο μπορεί να εμφανιστεί με ή χωρίς συνοδό συστηματική χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία του νωτιαίου μυελού.¹⁰⁰ Οι ασθενείς τυπικά παρουσιάζουν άλγος στην οσφύ ή στα κάτω άκρα και μια ταχέως ανιούσα χαλαρή παραπάρεση, με παρουσία επιπέδου αισθητικότητας και συμμετοχή της κύστης και του εντέρου. Η MRI στους λίγους ασθενείς που έχουν αναφερθεί παρουσιάζει εστιακό οίδημα του νωτιαίου μυελού, μείωση της έντασης σήματος στις Τ1-ακολουθίες και / ή κατά τόπους ενδομυελική ενίσχυση με γαδολίνιο.¹⁰¹ Τα κορτικοστεροειδή δεν έχουν καμία δράση. Είναι εφικτή η μερική βελτίωση, αλλά πολλοί ασθενείς παραμένουν με σοβαρά νευρολογικά ελλείμματα. Οι νεκροτομικές μελέτες δείχνουν μη ειδική εγκάρσια νέκρωση του νωτιαίου μυελού, χωρίς μεγάλη φλεγμονή, η οποία συχνά προσβάλει τη λευκή ουσία περισσότερο από τη φαιά. Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν εκσεσημασμένες μικροαγγειακές μεταβολές και οίδημα νευραξόνων στις μακρές οδούς της λευκής ουσίας. Οι νεκρωτικές μεταβολές μπορεί σπάνια να επεκτείνονται κεφαλικά, ώστε να συμπεριλαμβάνουν και τον προμήκη μυελό. ¹⁰²
ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΠΟΛΥΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ
Η βορτεζομίμπη είναι ένας αναστολέας πρωτεασώματος, που διασπά αρκετές κυτταρικές οδούς σηματοδότησης, κυρίως αναστέλλοντας τον παράγοντα μεταγραφής, «πυρηνικό παράγοντα-kB [nuclear factor-kB: NF-kB]. Μια κυρίως αισθητική πολυνευροπάθεια εμφανίζεται έως και στους μισούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία και λειτουργεί ως παράγοντας περιορισμού της δόσης σε ποσοστό τουλάχιστον 10%. ^103-106 Η νευροτοξικότητα θεωρείται ότι διαμεσολαβείται από την αναστολή, μέσω της βορτεζομίμπης, της διαμεσολαβούμενης από τον NF-kB ενεργοποίησης των οδών των νευροτροφικών παραγόντων εντός των αισθητικών νευρώνων. Η πολυνευροπάθεια συνήθως εμφανίζεται κατά τη διάρκεια των πρώτων κύκλων χορήγησης βορτεζομίμπης. Η συχνότητα και σοβαρότητα της πολυνευροπάθειας είναι αυξημένες μεταξύ των ασθενών με προϋπάρχουσα πολυνευροπάθεια, συμπεριλαμβανομένων αυτών που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη ή αυτών με πολυνευροπάθεια σχετιζόμενη με πολλαπλό μυέλωμα. Η πολυνευροπάθεια από βορτεζομίμπη χαρακτηρίζεται από μια εξαρτώμενη από το μήκος προσβολή όλων των τύπων αισθητικότητας με μείωση των τενόντιων αντανακλαστικών. Το άλγος και οι δυσαισθησίες στα δάχτυλα των άνω και των κάτω άκρων είναι συχνά και μπορεί να είναι σοβαρά. Έως και 10% των ασθενών παρουσιάζουν επιπρόσθετα μυϊκή αδυναμία άπω κατανομής, ενώ σπάνια, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν και ανεπάρκεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η πολυνευροπάθεια γενικά υποχωρεί ή βελτιώνεται μετά από αρκετούς μήνες από τη διακοπή της βορτεζομίμπης.
Η αισθητική πολυνευροπάθεια αποτελεί μια μείζονα τοξική δράση της σισπλατίνης, που περιορίζει τη δόση, κατά τη θεραπεία αρκετών συμπαγών νεοπλασμάτων.^107,108 Η συχνότητα και η σοβαρότητα της πολυνευροπάθειας προσδιορίζονται κυρίως από την αθροιστική δόση της σισπλατίνης. Θεωρείται ότι η σισπλατίνη εισέρχεται στα γάγγλια της ραχιαίας ρίζας και σχηματίζει ουσίες που συνδέονται με το DNA, εντός των πρωτοταγών αισθητικών νευρώνων, οδηγώντας τελικά σε νευρωνική απόπτωση.^109,110 Οι κληρονομικές διαφορές ως προς τη δραστηριότητα των οδών επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να ευθύνονται για κάποιο από το βαθμό ετερογένειας μεταξύ των ατόμων, ως προς την ανάπτυξη πολυνευροπάθειας από σισπλατίνη.¹¹¹ Η πολυνευροπάθεια χαρακτηρίζεται από υποξεία υπαισθησία άπω κατανομής, παραισθησίες, δυσαισθησίες, απώλεια αντανακλαστικών και αταξία αισθητικού τύπου. Οι μυϊκές κράμπες είναι συνήθεις, αλλά η μυϊκή ισχύς διατηρείται. Η πολυνευροπάθεια συχνά επιδεινώνεται και επεκτείνεται εγγύτερα για αρκετούς μήνες μετά από τη διακοπή της σισπλατίνης («φαινόμενο κεκτημένης ταχύτητας» [coasting]). Οι ηλεκτροφυσιολογικές εξετάσεις παρουσιάζουν μειωμένο ύψος αισθητικών δυναμικών (ή απουσία αυτών), καθώς και παρατεταμένο λανθάνοντα χρόνο στα αισθητικά νεύρα.¹¹² Σε ορισμένους ασθενείς, η παρουσία φαινομένου Lhermitte και τα παθολογικά σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά υποδηλώνουν συμμετοχή των ραχιαίων στηλών του νωτιαίου μυελού. Η ανάρρωση από τη νευροπάθεια είναι βραδεία και συνήθως ατελής. ¹¹³ Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μόνιμη αναπηρία εξαιτίας της σοβαρής απώλειας της ιδιοαισθητικότητας και των δυσαισθησιών. Η καρβοπλατίνη είναι πολύ λιγότερο πιθανό να προκαλέσει νευροπάθεια σε σχέση με τη σισπλατίνη, αν και έχει αναφερθεί σοβαρή κυρίως αισθητική νευροπάθεια, σε ασθενείς που έλαβαν υψηλή δόση καρβοπλατίνης μετά από προηγηθέντα σχήματα που βασίζονταν στη σισπλατίνη.¹¹⁴ Η κυταραβίνη σε υψηλές ενδοφλέβιες δόσεις συσχετίζεται κατά περιπτώσεις με περιφερική νευροπάθεια, συμπεριλαμβανομένης μιας άπω αισθητικό-κινητικής πολυνευροπάθειας, βραχιόνιας πλεγματοπάθειας ή μιας ταχέως εξελισσόμενης και σοβαρής ανιούσας απομυελινωτικής κινητικής νευροπάθειας που προσομοιάζει με το σύνδρομο Guillain-Barre. ^4,115
Οι εποθιλόνες, συμπεριλαμβανομένης της ιξαβεπιλόνης, είναι νέα φάρμακα που λειτουργούν ως σταθεροποιητικά των κυτταρικών μικροσωληνίσκων και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού ή άλλων συμπαγών όγκων. Πολυνευροπάθεια εμφανίζεται σε έως και 20% των ασθενών που λαμβάνουν αυτή τη θεραπεία, και η πρώτη μπορεί να είναι περιοριστική της δόσης.¹¹⁶
Η υψηλής δόσης ετοποσίδη έχει προκαλέσει μια κυρίως αισθητική πολυνευροπάθεια σε ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει βινκριστίνη.¹¹⁷
Η 5-φθοριοουρακίλη ή το πρόδρομο φάρμακο αυτής, η καπεσιταβίνη, μπορούν σπάνια να προκαλέσουν περιφερική νευροπάθεια, με εμφάνιση άλγους, υπαισθησίας και μυϊκής αδυναμίας σε άπω κατανομή, τα οποία υποχωρούν μερικώς μετά από τη διακοπή του φαρμάκου.^118-120
Η ιφωσφαμίδη, χορηγούμενη σε υψηλές δόσεις, προκαλεί σπάνια επώδυνη πολυνευροπάθεια¹²¹ και μπορεί να επάγει ταχεία αλλά προσωρινή επιδείνωση μιας προϋπάρχουσας ελαφράς πολυνευροπάθειας που σχετίζεται με τη χημειοθεραπεία.¹²²
Η ενδοραχιαία μεθοτρεξάτη έχει συσχετιστεί με μια υποξεία οσφυο-ιερή πολυριζοπάθεια. Οι ασθενείς αναπτύσσουν ανώδυνη υποξεία χαλαρή μυϊκή αδυναμία των κάτω άκρων και κατακράτηση ούρων μετά από μερικές ενέσεις μεθοτρεξάτης.^123-125 Το σύνδρομο μιμείται την οξεία μυελοπάθεια, αν και η αισθητική λειτουργία συνήθως παραμένει άθικτη. Η MRI παρουσιάζει ενίσχυση των νευρικών ριζών εντός της ιππούριδας. Οι περισσότεροι, αλλά όχι όλοι, οι ασθενείς εμφανίζουν βραδεία βελτίωση μετά τη διακοπή της μεθοτρεξάτης.
Η οξαλιπλατίνη συσχετίζεται με δύο διαφορετικά νευροπαθητικά σύνδρομα.¹²⁶ Τουλάχιστον τα 2/3 των ασθενών αναπτύσσουν οξεία παροδική περιστοματική δυσαισθησία και δυσαισθησία των άκρων, κατά τη διάρκεια της έγχυσης του φαρμάκου ή εντός 24 ωρών από αυτήν. Τα συμπτώματα επιδεινώνονται τυπικά από την ψυχρή θερμοκρασία. Οι δυσαισθησίες στο λάρυγγα και στο φάρυγγα μπορεί να προκαλέσουν υποκειμενικό αίσθημα δυσφαγίας ή δύσπνοιας. Ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν επιπρόσθετα συσφυκτικό αίσθημα στο λάρυγγα ή στην κάτω γνάθο ή συσπάσεις των μυών και υπερτονία στα άκρα χέρια και πόδια. Η ηλεκτρομυογραφία (ΗΜΓ) σε αυτούς τους ασθενείς αναδεικνύει υπερδιεγερσιμότητα των περιφερικών νεύρων, η οποία προσομοιάζει με τη νευρομυοτονία.^127,128 Οι μελέτες σε πειραματικές αλλά και σε κλινικές συνθήκες υποδηλώνουν ότι η οξεία νευροτοξικότητα από την οξαλιπλατίνη προκαλείται από την παρεμβολή της στη λειτουργία των νευραξονικών διαύλων νατρίου που ελέγχονται από το δυναμικό και εξαρτώνται από το ασβέστιο.^129,130 Αυτό πιθανώς διαμεσολαβείται από το μεταβολίτη της οξαλιπλατίνης, οξαλικό οξύ, το οποίο είναι χηλικός παράγοντας για το ασβέστιο. Η δεύτερη μορφή νευροτοξικότητας από την οξαλιπλατίνη είναι μια χρόνια, κυρίως αισθητική πολυνευροπάθεια, παρόμοια με αυτή της σισπλατίνης, της οποίας η συχνότητα και σοβαρότητα σχετίζεται με την αθροιστική έκθεση στο φάρμακο.^128,131,132 Τουλάχιστον το 10% των ασθενών αναπτύσσουν σημαντική συμπτωματική χρόνια νευροπάθεια με τα τρέχοντα φαρμακευτικά σχήματα που βασίζονται στην οξαλιπλατίνη. Οι μεταβολές στη διεγερσιμότητα των αισθητικών νευραξόνων πρώιμα κατά την πορεία της θεραπείας με οξαλιπλατίνη μπορεί να λειτουργούν προγνωστικά ως προς μια πιο σοβαρή χρόνια νευροπάθεια.¹³³ Ορισμένοι ασθενείς με χρόνια αισθητική νευροπάθεια παρουσιάζουν επίσης δυσλειτουργία της κύστης και / ή φαινόμενο Lhermitte. Η χρόνια νευροπάθεια μπορεί να συνεχίσει να επιδεινώνεται για μερικούς μήνες μετά από τη διακοπή της οξαλιπλατίνης. Τα συμπτώματα γενικά βελτιώνονται, αλλά μπορεί να μην υποχωρήσουν πλήρως, ακόμη και μετά από δύο ή περισσότερα έτη. ¹³⁴ Λίγοι ασθενείς έχουν αναφερθεί με χρόνια νευροπάθεια από οξαλιπλατίνη, που εμφάνισαν συμπτωματική βελτίωση μετά από χορήγηση βενλαφαξίνης ή τοπιραμάτης.¹³⁵ Μια μικρή πιλοτική μελέτη υποδηλώνει ότι όταν χορηγηθεί ταυτόχρονα με την οξαλιπλατίνη η οξκαρβαμαζεπίνη, υπάρχει μείωση της συχνότητας της χρόνιας νευροπάθειας. ¹³⁶
Η οξαλιπλατίνη μπορεί να σχηματίσει ουσίες που δεσμεύονται στο DNA των πρωτοταγών αισθητικών νευρώνων, εντός των γαγγλίων των ραχιαίων ριζών, όπως και η σισπλατίνη.^109,110 Υπάρχουν επίσης στοιχεία υπέρ του ότι η χρόνια νευροπάθεια από οξαλιπλατίνη διαμεσολαβείται εν μέρει από τη βλάβη των νευραξόνων εξαιτίας της παρεμβολής του φαρμάκου στου δίαυλους νατρίου των νευραξόνων. Οι εγχύσεις ασβεστίου και μαγνησίου μειώνουν τη συχνότητα της οξεία νευροτοξικότητας και μπορεί επίσης να έχουν προστατευτική δράση ως προς την ανάπτυξη χρόνιας νευροπάθειας.¹³⁷ Μια πρόσφατη μελέτη συσχετίζει τον κίνδυνο οξείας και χρόνιας νευροπάθειας με γενετικούς πολυμορφισμούς ενζύμων που συμμετέχουν στο μεταβολισμό του οξαλικού οξέος.¹³⁸
Η σουραμίνη συσχετίζεται επίσης με δύο διαφορετικά σύνδρομα νευροπάθειας. ^139,140 Ένα αξονικού τύπου σύνδρομο άπω αισθητικοκινητικής πολυνευροπάθειας είναι αρκετά συχνό, αλλά συνήθως ήπιο. Λιγότερο συχνή είναι μια υποξεία απομυελινωτική πολυνευροπάθεια με απώλεια των τενοντίων αντανακλαστικών, μέτρια έως σοβαρή μυϊκή αδυναμία και ηλεκτροφυσιολογικά χαρακτηριστικά παρόμοια, εάν όχι ταυτόσημα, με αυτά που συναντούμε στο αυτοάνοσο σύνδρομο Guillain-Barre. Οι ασθενείς που έχουν αναφερθεί βελτιώθηκαν με διακοπή του φαρμάκου και πλασμαφαίρεση.
Ταξάνες
Η κυρίως αισθητική ή η αισθητικοκινητική αξονικού τύπου πολυνευροπάθεια είναι μια τοξική δράση που περιορίζει τη δόση της πακλιταξέλης ^141,142 και της δοσεταξέλης.^143,144 Τα φάρμακα προκαλούν εκτεταμένο πολυμερισμό της τουμπουλίνης και δυσλειτουργία των μικροσωληνίσκων εντός των νευραξόνων. Πειραματικές μελέτες δείχνουν ότι κυριαρχεί μια βλάβη στις μεγάλες μυελινωμένες νευρικές ίνες, με μια πιθανή πρόσθετη άμεση δράση στα αισθητικά γάγγλια των ραχιαίων ριζών. ¹⁴⁵ Η συχνότητα και η σοβαρότητα της νευροπάθειας από ταξάνες σχετίζεται με την αθροιστική δόση του φαρμάκου και πιθανώς επίσης και με την ένταση κάθε μονήρους δόσης. Έως και 10% των ασθενών αναπτύσσουν σημαντικού βαθμού νευροπάθεια με τα τρέχοντα χημειοθεραπευτικά σχήματα που περιλαμβάνουν ταξάνη. ^146,147 Τα πρώιμα συμπτώματα συνήθως περιλαμβάνουν υπαισθησία και δυσαισθησίες που ξεκινούν άπω, στα κάτω άκρα αλλά μπορεί να είναι ασύμμετρα και να προσβάλουν τα άνω άκρα ή το πρόσωπο πρώιμα κατά την πορεία. Ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν επιπρόσθετα φαινόμενο Lhermitte.¹⁴⁸ Η εξέταση παρουσιάζει δυσανάλογη προσβολή της ιδιοαισθητικότητας και της παλλαισθησίας. Τα τενόντια αντανακλαστικά είναι μειωμένα ή κατηργημένα. Μπορεί να εμφανιστεί συμμετοχή του αυτονόμου νευρικού συστήματος, καθώς και άπω ή εγγύς μυϊκή αδυναμία με συνοδές μυαλγίες, στους πιο σοβαρά προσβεβλημένους ασθενείς.^149,150 Οι ηλεκτροφυσιολογικές εξετάσεις παρουσιάζουν πρώιμη μείωση ή εξαφάνιση των αισθητικών δυναμικών από το γαστροκνήμιο νεύρο, με ενδείξεις μιας πιο εκτεταμένης αισθητικοκινητικής αξονικού τύπου πολυνευροπάθειας στους σοβαρότερα προσβεβλημένους ασθενείς. Τα σημεία και συμπτώματα μπορεί να συνεχίσουν να επιδεινώνονται για αρκετές εβδομάδες μετά από τη διακοπή του φαρμάκου και ακολούθως βελτιώνονται βαθμιαία. Η νευροπάθεια μπορεί να είναι συχνή και σοβαρή μεταξύ των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη, ¹⁵¹ καθώς και μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν πακλιταξέλη ή δοσεταξέλη μετά από προηγηθείσα χορήγηση σισπλατίνης ή βινκριστίνης. ^141,149,152
Η θαλιδομίδη προκαλεί μια κυρίως αισθητική πολυνευροπάθεια, που εμφανίζεται περίπου στους μισούς ασθενείς που τη λαμβάνουν ως θεραπεία και οδηγεί σε περιορισμό της δόσης ή σε διακοπή του φαρμάκου σε τουλάχιστον 10% των ασθενών.^153-159 θεωρείται ότι η αναστολή του πυρηνικού παράγοντα kB, καθώς και η επακόλουθη διαταραχή ρύθμισης της δραστηριότητας του νευροτροφικού παράγοντα, οδηγούν στην ανάπτυξη της νευροπάθειας. Υπάρχουν αντικρουόμενα στοιχεία σχετικά με το κατά πόσο η συχνότητα και σοβαρότητα της νευροπάθειας από θαλιδομίδη συσχετίζονται πιο στενά με την αθροιστική δόση ή με τη διάρκεια της έκθεσης σε αυτή. Οι ηλεκτροφυσιολογικές εξετάσεις παρουσιάζουν χαρακτηριστικά μειωμένο ύψος ή απουσία των αισθητικών δυναμικών ενέργειας, ενώ σε πιο σοβαρές περιπτώσεις μπορεί επίσης να παρατηρηθεί μειωμένο ύψος των κινητικών δυναμικών ενέργειας. Μπορεί να υπάρχει απόκλιση μεταξύ του βαθμού ηλεκτροφυσιολογικών ανωμαλιών του ασθενούς και σοβαρότητας των νευροπαθητικών συμπτωμάτων. Η νευροπάθεια μπορεί προσωρινά να επιδεινωθεί, αλλά τελικά βελτιώνεται, τουλάχιστο σε μερικό βαθμό, μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η θαλιδομίδη χρησιμοποιείται συχνά σε συνδυασμό με τη βορτεζομίμπη για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος. Αν και αμφότερα τα παραπάνω φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν αισθητική νευροπάθεια, οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το συνδυασμό μπορεί στην πραγματικότητα να βρίσκονται σε χαμηλότερο του αναμενόμενου κίνδυνο για την ανάπτυξη σοβαρής νευροπάθειας. Οι αντιφλεγμονώδης ιδιότητες της θαλιδομίδης θεωρείται ότι ασκούν μια προστατευτική δράση στα πλαίσια των παραπάνω συνθηκών χορήγησης.
Αλκαλοειδή της Vinca
Η περιοριστική της δόσης τοξικότητα της βινκριστίνης αφορά μια συμμετρική αισθητικοκινητική αξονικού τύπου πολυνευροπάθεια, της οποίας η συχνότητα και σοβαρότητα σχετίζονται με την αθροιστική δόση του φαρμάκου. Η διαταραχή στο σχηματισμό των μικροσωληνίσκων και στην αξονοπλασματική μεταφορά θεωρείται ότι οδηγούν σε εκφύλιση των νευραξόνων. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς αναπτύσσουν κάποιο βαθμό νευροπάθειας κατά τη διάρκεια της πορείας της θεραπείας με βινκριστίνη. Οι αρχικές εκδηλώσεις είναι συνήθως οι παραισθησίες των δακτύλων των άνω άκρων και των κάτω άκρων, καθώς και η απώλεια των αχίλλειων αντανακλαστικών.¹⁶⁰ Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν μυϊκές κράμπες. Τα συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα είναι συχνά και περιλαμβάνουν δυσκοιλιότητα, ειλεό και λιγότερο συχνά, κατακράτηση ούρων ή ορθοστατική υπόταση. Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν σοβαρή προσβολή του αυτόνομου νευρικού συστήματος χωρίς σοβαρά αισθητικοκινητικά συμπτώματα από τα άκρα ή και το αντίστροφο. Σε ορισμένες περιπτώσεις, υπάρχουν ασθενείς που εμφανίζουν άλγος της κάτω γνάθου, μυϊκή αδυναμία στο πρόσωπο, διπλωπία ή άλλες κρανιακές νευροπάθειες. Με τη συνέχιση της θεραπείας με βινκριστίνη, τα αισθητικά συμπτώματα από τα άκρα επεκτείνονται εγγύτερα, τα τενόντια αντανακλαστικά καταργούνται και τελικά εμφανίζεται άπω μυϊκή αδυναμία. Τα συμπτώματα μπορεί να επιδεινωθούν για μερικούς μήνες μετά τη διακοπή της βινκριστίνης και ακολούθως βελτιώνονται βραδέως. ¹⁶¹ Οι ηλεκτροφυσιολογικές εξετάσεις παρουσιάζουν μειωμένο ύψος των αισθητικών δυναμικών ενεργείας και παράταση των τελικών χρόνων με φυσιολογική ή ελαφρά μείωση των ταχυτήτων αγωγής, υποδηλώνοντας μια εξαρτώμενη από το μήκος πρωτοπαθή νευραξονική εκφύλιση. ¹⁶⁰ Η ηπατική ανεπάρκεια αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την πιο σοβαρή νευροπάθεια από βινκριστίνη. Οι ασθενείς με κληρονομική νευροπάθεια Charcot-Marie-Tooth τύπου 1 (οι οποίοι συχνά δεν αναγνωρίζονταν στο παρελθόν) παρουσιάζουν ιδιαίτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη ταχέως εξελισσόμενης σοβαρής νευροπάθειας μετά από χαμηλές αθροιστικές δόσεις βινκριστίνης.^151,162,163 Υπάρχει μια μεμονωμένη αναφορά μιας προγενέστερα μη διαγνωσμένης κληρονομικής νευροπάθειας με προδιάθεση σε παρέσεις από παγίδευση [hereditary neuropathy with liability to pressure palsies] που κατέστη οξέως συμπτωματική μετά την έναρξη βινκριστίνης.¹⁶⁴ Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με παράγοντες διέγερσης των αποικιών των κοκκιοκυττάρων ή των κοκκιοκυττάρων και των μακροφάγων μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη σοβαρής νευροπάθειας από βινκριστίνη.¹⁶⁵ Η περιφερική νευροπάθεια είναι κατάσταση που σπάνια προκαλείται και από τη βινμπλαστίνη, αλλά η θεραπεία με τη βινορελμπίνη μπορεί επίσης να οδηγήσει σε μια άπω δοσοεξαρτώμενη αξονικού τύπου αισθητικοκινητική πολυνευροπάθεια.¹⁶⁶
Νευροπροστατευτικά φάρμακα
Έχει υπάρξει μεγάλος βαθμός ενδιαφέροντος στον προσδιορισμό φαρμακευτικών παραγόντων που θα μπορούσαν να αποτρέψουν ή να μειώσουν το βαθμό νευροτοξικότητας της χημικοθεραπείας, και ιδίως της επαγόμενης από τη χημειοθεραπεία νευροπάθειας. Ο κατάλογος των διαφόρων παραγόντων με πιθανή προστατευτική δράση ως προς την επαγόμενη από χημειοθεραπεία νευροπάθεια περιλαμβάνει την ακετυλοκαρνιτίνη, την αμιφοστίνη, το γλουταμικό, τη γλουταθειόνη, τη βιταμίνη Ε, την ιντερλευκίνη-6
και μερικούς νευροτροφικούς παράγοντες.^167,168 Οι περισσότερες δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με αυτούς τους παράγοντες έχουν να κάνουν με προκλινικά μοντέλα σε πειραματόζωα ή είναι μικρές και μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Ο πιο εκτεταμένα μελετημένος φαρμακευτικός παράγοντας είναι πιθανότατα η αμιφοστίνη, που είναι ένα οργανικό θειοφωσφορικό άλας με «κυτταροπροστατευτικές» δράσεις. Στις δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες μελέτες της αμιφοστίνης, όταν αυτή προστέθηκε σε σχήμα πακλιταξέλης υψηλής δόσης της ή σε συνδυασμένο σχήμα πακλιταξέλης / καρβοπλατίνης, η εν λόγω ουσία οδήγησε σε μείωση της συχνότητας ή της σοβαρότητας της νευροπάθειας σε ορισμένες μελέτες, αλλά όχι σε όλες.^169-172 Η Αμερικανική Εταιρία Κλινικής Ογκολογίας [American Society of Clinical Oncology] επί του παρόντος συστήνει ότι η αμιφοστίνη δεν θα πρέπει να χορηγείται για την προστασία έναντι της επαγόμενης από χημικοθεραπεία νευροπάθειας.¹⁷³ Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, η γλουταθειόνη παρουσίασε νευροπροστατευτική δράση όταν προστέθηκε στην οξαλιπλατίνη.¹⁷⁴ Η βιταμίνη Ε άσκησε προστατευτική δράση σε μια μικρή τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών που λάμβαναν πακλιταξέλη και / ή σισπλατίνη.¹⁷⁵ Η ακετυλοκαρνιτίνη οδήγησε σε συμπτωματική βελτίωση των συμπτωμάτων των ασθενών με εδραιωμένη νευροπάθεια από πακλιταξέλη και / ή σισπλατίνη, σε μερικές μικρές μη τυχαιοποιημένες μελέτες. ^176,177 Το φάρμακο δεν έχει μελετηθεί συστηματικά ως προστατευτικός παράγοντας. Κανένα από τα παραπάνω φάρμακα δεν χρησιμοποιείται επί του παρόντος στην καθιερωμένη περίθαλψη των ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία.