Ο κιρκαδικός ρυθμός επηρεάζει την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων

Αν και η ύπαρξη της κιρκαδικής τροποποίησης της γονιδιακής έκφρασης στους ανθρώπους είναι γνωστή για πάνω από μια δεκαετία, η συνάφεια του κιρκαδικού ρολογιού στην απόκριση των φαρμάκων και η θεραπευτική έκβαση εκτιμήθηκε μόλις πρόσφατα. Τώρα, μια ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε έναν αλγόριθμο που ονομάζεται CYCLOPS (cycling ordering by periodic structure) για να δημιουργήσει μια βάση δεδομένων γονιδίων κυκλώματος σε 13 ανθρώπινους ιστούς.

Οι συγγραφείς έδειξαν ότι πολλά ρυθμικά εκφρασμένα γονίδια κωδικοποιούν γνωστούς στόχους φαρμάκων ή πρωτεΐνες οι οποίες εμπλέκονται στη μεταφορά ενός φαρμάκου και στο μεταβολισμό. Τα δεδομένα είναι πολύ χρήσιμα για την κιρκαδική ιατρική. Ενισχύουν την αντίληψη ότι οι κιρκάδιοι ρυθμοί πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον προσδιορισμό των θεραπευτικών παρεμβάσεων.
Όπως αναφέρεται σε σχετική μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Science Translational Medicine, από ερευνητές στο Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, η νέα βάση δεδομένων του ημερήσιου ρυθμού της ανθρώπινης γονιδιακής δραστηριότητας, δείχνει ότι πολλά γονίδια επιδρούν τη λειτουργία των φαρμάκων. Η έκφραση αυτών των γονιδίων επηρεάζεται από το βιολογικό ρολόι.

 Από ένα σύνολο 16.906 γονιδίων που αναλύθηκαν σε 13 ανθρώπινους ιστούς, σχεδόν 7.500 ήταν κυκλικά. Τα 917 αυτών των γονιδίων κωδικοποιούν τουλάχιστον έναν στόχο φαρμάκου, μεταφορέα ή ένζυμο μεταβολισμού.


«Εντοπίσαμε ρυθμούς στη γονιδιακή έκφραση σε όλο το σώμα, με βάση μια μεγάλη και ετερογενή ομάδα ανθρώπων. Διότι ως γνωστόν το βιολογικό ρολόι καθορίζει το μισό γονιδίωμα. Σε αυτό περιλαμβάνονται τα ένζυμα που μεταβολίζουν τα φάρμακα, οι μεταφορείς και οι στόχοι», ανέφερε ο John Hogenesch, κύριος συγγραφέας της μελέτης.
Μέχρι σήμερα μια από τις μεγαλύτερες προκλήσεις για την εφαρμογή του βιολογικού χρόνου στην κλινική πρακτική ήταν η έλλειψη γνώσης για το πώς ο κιρκάδιος ρυθμός ελέγχει τους ανθρώπινους βιορυθμούς. Οι Αμερικανοί ερευνητές ανέπτυξαν έναν ηλεκτρονικό αλγόριθμο, τον «Κύκλωπα», για να μελετήσουν πώς το βιολογικό ρολόι ρυθμίζει επί 24ώρου βάσεως τις αλλαγές στη δραστηριότητα των γονιδίων. Ο Hogenesch και οι συνεργάτες του με τη βοήθεια του «Κύκλωπα» ανέλυσαν την αλληλεπίδραση των γονιδίων 13 ιστών σε 632 δότες.
Από τα χιλιάδες γονίδια που ρυθμίζονται σε 24ωρη βάση στους ανθρώπινους ιστούς, τα γονίδια του βιολογικού ρολογιού ήταν από τα πιο ισχυρά. Αυτό το εύρημα ευθυγραμμίζεται με προηγούμενες μελέτες σε σπονδυλωτά ζώα. Από αυτά, 917 γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες που βοηθούν στη μεταφορά ή το μεταβολισμό των φαρμάκων ή αποτελούν στόχους φαρμάκων. «Η διαπίστωση αυτή συνδέει χιλιάδες διαφορετικά φάρμακα, εγκεκριμένα και πειραματικά, με σχεδόν 1.000 γονίδια που ρυθμίζονται σε 24ωρη βάση. Αυτό που διαπιστώσαμε είναι ότι τα 24ωρης ρύθμισης γονίδια στο ανθρώπινο καρδιαγγειακό σύστημα είναι στόχος πολλών εκ των φαρμάκων αυτών», εξηγεί ο Marc Ruben, εκ των συγγραφέων της μελέτης.
Σύμφωνα με τους ερευνητές 136 φάρμακα στοχεύουν τον 24ωρο βιορυθμό σε τουλάχιστον έναν από τους τέσσερις καρδιακούς ιστούς, τον κολπικό θάλαμο, την αορτή, τη στεφανιαία αρτηρία και την κνημιαία αρτηρία. Πολλοί από αυτούς είναι στόχοι «συνήθους φροντίδας» για φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία καρδιακών παθήσεων, όπως για παράδειγμα οι αναστολείς διαύλου ασβεστίου. Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν την εισροή ασβεστίου στην καρδιά και τα κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων για την προώθηση της χαλάρωσης των μαλακών μυών και χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της υπέρτασης και της στηθάγχης.
Οι ειδικοί πάντως λένε ότι αποτελεί πρόκληση ο υπολογισμός του βιορυθμού του ανθρώπου δεδομένου ότι οι άνθρωποι σήμερα ξυπνούν και κοιμούνται σε ώρες άλλες από αυτές που είναι βιολογικά προγραμματισμένοι, με ότι αυτό συνεπάγεται.