Καρκινικοί Δείκτες (Tumor markers)

Kαρκινικοί δείκτες. Ποιοι είναι; Πώς βοηθούν στη διάγνωση και παρακολούθηση του καρκίνου;

Όλες μαζί οι μορφές καρκίνου αποτελούν, παγκοσμίως τη δεύτερη αιτία θανάτου μετά από τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Τα κρούσματα συνεχώς αυξάνονται και σε πολλές αναπτυγμένες χώρες αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου.
Με την εξέλιξη της ιατρικής επιστήμης και της βιοτεχνολογίας τα τελευταία χρόνια έχει βελτιωθεί σημαντικά η διάγνωση, η πρόγνωση και η θεραπεία. Αποτέλεσμα αυτής της προόδου είναι να έχουμε στατιστικά περισσότερους θεραπευμένους ασθενείς με καρκίνο από ότι τις περασμένες δεκαετίες.

Η σημαντική πρόοδος που έχει συντελεστεί τις τελευταίες δεκαετίες στον τομέα της έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου, στα πλαίσια του τακτικού προληπτικού ελέγχου, έχει παίξει σημαντικό και καθοριστικό ρόλο στην αύξηση του αριθμού των επιζησάντων ατόμων από καρκίνο.

Στις περισσότερες περιπτώσεις, η έγκαιρη διάγνωση σημαίνει καλύτερη, ευκολότερη και αποδοτικότερη αντιμετώπιση του καρκίνου, με αποτέλεσμα ιδιαίτερα αυξημένες πιθανότητες να υπερβεί ο ασθενής την 5ετή επιβίωση.

Ο όρος 5ετής επιβίωση είναι μια στατιστική για την ογκολογία, κατά την οποία οι ασθενείς που ζουν χωρίς υποτροπή ή μετάσταση της νόσου για 5 χρόνια από την αρχική διάγνωση και θεραπεία, έχουν περισσότερες πιθανότητες να ξεπεράσουν τον καρκίνο και όσα περισσότερα χρόνια περνούν, να θεραπευθούν πλήρως.

Στην περισσότερο επιτυχημένη αντιμετώπιση του καρκίνου έχει συμβάλλει σημαντικά η ανακάλυψη και εφαρμογή των καρκινικών δεικτών.

Ως καρκινικοί δείκτες (tumor markers) ονομάζονται οι πρωτεΐνες που παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα ή από υγιή κύτταρα ως απάντηση στην παρουσία του όγκου και μπορούν να μετρηθούν ποσοτικά, παρέχοντας πληροφορίες σχετικά με την διάγνωση, πρόγνωση και παρακολούθηση της θεραπευτικής αγωγής της νόσου.

Καρκινικός δείκτης θεωρείται κάθε βιολογική ουσία η οποία μπορεί να μετρηθεί ποσοτικά ή να εκτιμηθεί ποιοτικά και η μέτρηση της ή η παρουσία της μπορεί να δώσει χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με την ύπαρξη, τη φύση, το μέγεθος, την υποτροπή ή την μεταστατική εξάπλωση μιας κακοήθους διεργασίας στον οργανισμό. 

Οι καρκινικοί δείκτες είναι ουσίες που μπορεί να ανιχνευθούν και να μετρηθούν σε διάφορα βιολογικά υγρά (αίμα, ούρα, πλευριτικό υγρό, ασκητικό υγρό, εγκεφαλονωτιαίο υγρό). Κατ' επέκταση, καρκινικοί δείκτες μπορεί να είναι ογκογονίδια ή προϊόντα τους που μπορεί να προσδιορισθούν με ανοσοϊστοχημικές και μοριακές τεχνικές. Έτσι καρκινικοί δείκτες μπορεί να είναι αντιγόνα του όγκου, ένζυμα, διάφορες πρωτεϊνες, μεταβολίτες, ογκογονίδια και προϊόντα ογκογονιδίων.

Οι καρκινικοί δείκτες αν επιλεγούν σωστά μπορούν να συνεισφέρουν ικανοποιητικά στην μελέτη της νόσου.

Ορισμένες εφαρμογές των καρκινικών δεικτών είναι:

- Παρακολούθηση και αξιολόγηση της θεραπείας.

- Έλεγχος των μεταστάσεων πριν την εμφάνιση κλινικών συμπτωμάτων.

- Εκτίμηση της βιοχημικής φύσης του όγκου και κλινική σταδιοποίηση και ταξινόμησή του.

- Ικανότητα πρόγνωσης της νόσου.

- Ικανότητα διαφορικής διάγνωσης από καλοήθης όγκους ή άλλες ασθένειες ή ακόμα και επιβεβαίωση της διάγνωσης.

- Συνεπικουρούν στη διάγνωση του καρκίνου, και έτσι είναι ευκολότερη η αντιμετώπισή του.

Αυξημένες τιμές στους διάφορους καρκινικούς δείκτες εμφανίζονται, κατά κύριο λόγο, σε ορισμένα είδη καρκίνου αλλά επίσης και σε ορισμένες μη καρκινικές παθολογικές καταστάσεις.

Μία αύξηση ή συνεχής αύξηση στα επίπεδα των καρκινικών δεικτών συχνά υποδηλώνει υποτροπή, μετάσταση και μικρή ανταπόκριση στη θεραπεία, ενώ μειωμένα επίπεδα υποδεικνύουν θετική ανταπόκριση στη θεραπεία και συνεπώς καλή πρόγνωση.

Οι καρκινικοί δείκτες θα πρέπει να πληρούν κάποια κριτήρια όπως τα πιο κάτω:

• Η συγκέντρωσή του να είναι ανάλογη του φορτίου ή να σχετίζεται με τη συμπεριφορά της νόσου
• Να έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής
• Να αυξομειώνεται ανάλογα με την πορεία της νόσου
• Να διατίθεται μια απλή και φθηνή μέθοδος μέτρησης, με επαναληψιμότητα
• Να παράγεται ειδικά από νεοπλασματικό ιστό
• Να βρίσκεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις σε όλους τους ασθενείς με τον συγκεκριμένο τύπο νεοπλάσματος,
• Να αντιστοιχεί σε κακοήθεια συγκεκριμένου οργάνου
• Να μετράται εύκολα σε βιολογικά υγρά σε πρώιμα στάδια καρκίνου ή σε προκαρκινικές καταστάσεις

 Με τη μέτρηση των καρκινικών δεικτών στα βιολογικά υγρά του οργανισμού προσπαθούμε να πετύχουμε τα πιο κάτω:

• Έγκαιρη διάγνωση με την πρώιμη ανεύρεση του όγκου σε αρχικά στάδια που θα οδηγήσει στην πλήρη θεραπεία του, με τον προληπτικό ή προσυμπτωματικό έλεγχο και που σκοπό έχει να ανιχνεύσει την παρουσία του όγκου σε ασυμπτωματικά, φυσιολογικά και υγιή άτομα από τον γενικό πληθυσμό ή από ομάδες υψηλού κινδύνου πριν από την εμφάνιση συμπτωμάτων.
• Διαφορική διάγνωση από άλλες παθήσεις και καλοήθεις νόσους με παρόμοια συμπτώματα, με σκοπό την επιλογή της κατάλληλης θεραπείας.
• Εκτίμηση της φύσης, της παθοφυσιολογίας και του μεγέθους του όγκου.
• Πρόγνωση της σοβαρότητας και της εξέλιξης του όγκου.
• Εκτίμηση της κλινικής σταδιοποίησης και ταξινόμηση του όγκου, δηλαδή εκτίμηση της έκτασης, της εξάπλωσης και του σταδίου.
• Πρόγνωση της σοβαρότητας και της εξέλιξης της νεοπλασίας.
• Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής που θα αντικατοπτρίζεται στη μείωση της τιμής των καρκινικών δεικτών.
• Παρακολούθηση του αποτελέσματος της θεραπείας με σκοπό την έγκαιρη ανίχνευση υποτροπής της νόσου.
• Έλεγχος μεταστάσεων προτού ακόμα εμφανιστούν τα κλινικά συμπτώματα.

Τα καρκινικά αντιγόνα που μπορεί να χρησιμεύουν σαν καρκινικοί δείκτες διακρίνονται σε τρεις τάξεις :

Ταξη Ι: απολύτως ειδικά αντιγόνα του συγκεκριμένου μοναδικού κακοήθους νεοπλάσματος που δεν ανευρίσκονται σε άλλα αντίστοιχα νεοπλάσματα ούτε στους φυσιολογικούς ιστούς.

(π.χ. ιδιότυπος ανοσοσφαιρινών στα Β-λεμφώματα)


Ταξη ΙΙ: ανευρίσκονται σε ορισμένους τύπους νεοπλασμάτων όχι όμως στους φυσιολογικούς ιστούς. Είναι σχεδόν ειδικά των κακοήθων νόσων

(π.χ. αντιγόνα του ιού της ηπατίτιδας Β στον ηπατοκύτταρο καρκίνο).


Τάξη ΙΙΙ: περιλαμβάνει τη μέγιστη πλειοψηφία των μέχρι τώρα γνωστών αντιγόνων που δεν είναι ειδικά των όγκων (non-tumor specific) αλλά σχετίζονται με αυτούς (tumor-associated) όπως επίσης με τους αντίστοιχους φυσιολογικούς ιστούς και όργανα (organ or tissue specific).

Τα αντιγόνα της τάξης ΙΙΙ ταξινομούνται παραπέρα σε :

α. Ογκο-εμβρυϊκά αντιγόνα

(καρκινο-εμβρυϊκό αντιγόνο CEA, άλφα-φετοπρωτεϊνη AFR)

β. Έκτοπες ορμόνες

(αντιδιουρητική, παραθορμόνη, καλσιτονίνη)

γ. Πλακουντιακές πρωτεϊνες

(πλακουντιακή αλκαλική φωσφατάση PLAR, β-χοριακή γοναδοτροπίνη β-HCG, ανθρώπινο πλακουντιακό λακτογόνο)

δ. Ένζυμα

(προστατική οξίνη φωσφατάση PAP, γαλακτική δεϋδρογονάση LDH, ειδική ενόλαση του νευρώνα NSE)

ε. Πρωτεϊνη όρου

(ανοσοσφαιρίνες)

στ. Διάφορα

(πολυαμίνες, φερριτίνη, υδροξυ-προλίνη, κατεχολαμίνες)

Οι πιο κάτω κυριότεροι καρκινικοί δείκτες έχουν αποδειχθεί ότι σχετίζονται με την παρουσία καρκίνου στα αντίστοιχα όργανα.

Δείκτης	Βιοχημικές ιδιότητες	Κλινική εφαρμογή
AFP (a-Fetoprotein)	Γλυκοπρωτείνη, 70 KD	ηπατοκυτταρικο καρκινώμα Ήπαρ, Πάγκρεας, Ορχείς, Ωοθήκες
Ca 125	Βλεννίνη ανιχνεύσιμη με μονοκλωνικά αντισώματα, 200KD	Ωοθήκες, Μήτρα, Πνεύμονες
Ca 15.3	Βλεννίνη ανιχνεύσιμη με μονοκλωνικά αντισώματα, >250 KD	Παρακολούθηση καρκίνου του μαστού
Ca 72.4	Γλυκοπρωτείνη ανιχνεύσιμη με μονοκλωνικά αντισώματα, 48KD	Στομάχι, Ωοθήκες
Ca 19.9	Γλυκολιπίδιο που φέρει αντιγόνο Lewis, 1000 KD	Πάγκρεας, Παχύ έντερο, Στομάχι, Χολή
CEA (Cancer Embryonic Antigen)	Γλυκοπρωτείνη, 180 KD	Τράχηλος μήτρας, Ωοθήκες, Μαστός, Πνεύμονες, Παχύ έντερο, Στομάχι, Ήπαρ, Πάγκρεας, Χολή, Νεφρά, Όρχεις, Ουροδόχος κύστη
CYFRA 21.1	Τμήμα κυτοκερατίνης 19, 30 KD	καρκίνου κύστεως πνεύμονας
HCG  (β-Human Chorionic Gonadotropin)	Γλυκοπρωτείνη αποτελούμενη από 2 υπομονάδες, 36KD	Διάγνωση και παρακολούθηση NSGCT, χοριοκαρκινωμάτων, σεμινωμάτων, πρόγνωση όγκων εκ γεννητικών κυττάρων,  Όρχεις, Ωοθήκες
NSE	Διμερές της ενολάσης, 87KD	SCLC, νευροβλαστώματος, νευροενδοκρινεις ογκοι,Πνεύμονες, Νευροβλάστωμα
PLAP	Ισοένζυμο της αλκαλικής φωσφατάσης , 86KD	Παρακολούθηση σεμινωμάτων
PSA	Γλυκοπρωτείνη, 36KD	Διάγνωση, παρακολούθηση καρκίνου του προστάτη
SCC	Γλυκοπρωτείνη, 48 KD	Παρακολούθηση πλακωδών καρκινωμάτων
TPA	Τμήματα κυτοκερατινών 8,18,19, 22KD	Παρακολούθηση καρκίνου κύστεος και πνεύμονα
TPS	Τμήμα κυτοκερατίνης 18, 22KD	Παρακολούθηση μεταστατικού καρκίνου μαστού

1) Καρκινοεμβρυϊκό Αντιγόνο ή CEA (CarcinoEmbryonic Antigen)

Είναι μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με την προσκόλληση των κυττάρων. Μπορεί να είναι αυξημένο σχεδόν σε κάθε αδεοκαρκίνωμα προχωρημένου σταδίου, ενώ σπάνια ανιχνεύεται σε αρχικά στάδια. Αυξημένα επίπεδα CEA μπορεί να εμφανιστούν και σε μη νεοπλασματικά νοσήματα (ηπατίτιδα, ηπατική κίρρωση, αποφρακτικός ίκτερος - πέτρα στη χολή, ελκώδη κολίτιδα, νόσο Crohn, παγκρεατίτιδα, βρογχίτιδα, εμφύσημα και νεφροπάθεια) ή ακόμα και σε ανθρώπους που απλά καπνίζουν πολύ. Χρησιμεύει κυρίως για την παρακολούθηση ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου. Φυσιολογικές τιμές: 0 - 3,5 μg/L (0 - 5 για καπνιστές)

2) Άλφα-Φετοπρωτεΐνη ή AFP (Alpha-FetoProtein)

Παράγεται στο ήπαρ του εμβρύου, στο γαστρεντερικό σύστημα και στο λεκιθικό ασκό. Η πρωτεΐνη αυτή κυκλοφορεί στο αίμα του εμβρύου και εξαφανίζεται σταδιακά και αντικαθίσταται από τη λευκωματίνη. Η κύρια χρησιμότητα της είναι α) σε συνδυασμό με την HCG στη διάγνωση, παρακολούθηση και πρόγνωση ασθενών με σεμινωματώδεις όγκους δηλαδή όγκους στα γεννητικά όργανα -και στα δυο φύλα και β) στη διάγνωση του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Φυσιολογικές τιμές: 0-10 kU/L.

3) CA 125

Υπάρχουν πολλά CA (cancer antigens), αλλά μόνο μερικά αποδείχτηκαν χρήσιμα. Βρίσκεται αυξημένο στον επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών, αλλά και σε άλλα ενδοκοιλιακά καρκινώματα (καρκίνος στομάχου, ενδομητρίου, παχέος εντέρου, ήπατος). Μη νεοπλασματικές ασθένειες που σχετίζονται με αύξηση του CA 125 είναι η ενδομητρίωση, η παγκρεατίτιδα, η ηπατική κίρρωση, η περιτονίτιδα, ο ασκίτης και η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου. Αυξάνεται και φυσιολογικά στην περίοδο και στην εγκυμοσύνη (όχι όμως περισσότερο από 100 kU/L). Φυσιολογικές τιμές: 0 - 35 kU/L.

4) CA 15-3

Είναι προϊόν του γονιδίου MUC-1 και σχετίζεται με την κυτταρική προσκόλληση. Αυξημένα επίπεδα εμφανίζονται στον καρκίνο του μαστού, αλλά και σε άλλα αδενοκαρκινώματα. Αυξημένες τιμές μπορεί να εμφανιστούν και σε άλλες παθήσεις καλοήθεις του μαστού, αλλά και σε παθήσεις του ήπατος. Φυσιολογικές τιμές: 0 - 35 U/L.

5) CA 19-9

Ανιχνεύεται αυξημένη στον καρκίνο του παγκρέατος, στο 50% των ασθενών με καρκίνο στομάχου και στο 1/3 των ασθενών με καρκίνο παχέος εντέρου. Η παγκρεατίτιδα, ο ίκτερος, η κίρρωση και η κυστική ίνωση δίνουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Φυσιολογικές τιμές: 0 - 37 U/L .

6) Ανθρώπινη Χοριακή Γοναδοτροπίνη ή HCG (Human Chorionic Gonadotropin)

Παράγεται στον πλακούντα φυσιολογικά και είναι  χρήσιμη τις πρώτες 2 βδομάδες της εγκυμοσύνης. Αυτή είναι η ουσία που μετράνε και τα τεστ εγκυμοσύνης ούρων. Εκτός εγκυμοσύνης, αυξημένη εμφανίζεται στο χοριοκαρκίνωμα και στο 60% των ασθενών με καρκίνο των όρχεων Φυσιολογικές τιμές: 0 - 5 IU/L

7) Ειδικό Προστατικό Αντιγόνο ή PSA (Prostate Specific Antigen)

Παράγεται στον προστάτη και συμβάλλει στη γονιμότητα του σπέρματος. Είναι δείκτης καρκίνου του προστάτη, αν και μετρίως αυξημένα επίπεδά του μπορεί να μετρηθούν στην καλοήθη υπερτροφία του προστάτη. Ποτέ δεν πρέπει να μετριέται μετά από εκσπερμάτιση, γιατί τότε ανεβαίνει! Επίσης, αν έχει γίνει βιοψία στον προστάτη ή γενικώς πιεστεί ο προστάτης ή λαμβάνεται θεραπεία με φιναστερίδη για καλοήθη υπερτροφία του προστάτη, θα πρέπει να γίνεται η εξέταση 6 βδομάδες μετά. Φυσιολογικές τιμές: 0 - 2,5 ng/mL (για 40-49 ετών), 0 - 3,5 ng/mL (για 50-59 ετών), 0 - 4,5 ng/mL (για 60-69 ετών) και 0-6,5 ng/mL (για >70 ετών).

ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ

Καρκίνος ουροποιογεννητικού Νεφρός - Κύστη: CEA, TPA, CA 19-9, TATI

Προστάτης: PSA, PAP, TPA, TATI

Όρχις: AFR, b-HCG, LDH, TATI

Καρκίνος Κεφαλής-Τραχήλου: CEA, SCC, TATI

Καρκίνος Θυροειδούς TG, Καλσιτονίνη: TPA, TATI

Λέμφωμα- Λευχαιμίας: B2-μικροσφαιρίνη, φεριτίνη, ινωδογόνο, LDH, θυμιδίνη-κινάση

Νευροβλάστωμα: NSE,VMA, Κατεχολαμίνες


Αν και γενικότερα, δεν υπάρχει καθοριστική συσχέτιση μεταξύ δεικτών και πρόγνωσης, ορισμένα ογκογονίδια, όπως το Her-2/New (c-erb-2) στο καρκίνο μαστού, φαίνεται να καθορίζουν ουσιαστικά τη πρόγνωση της νόσου.

Ορισμένοι από τους δείκτες, μπορεί σήμερα να σημανθούν με ραδιοϊσότοπα και να χορηγηθούν στους ασθενείς που εκφράζουν τον συγκεκριμένο δείκτη με σκοπό την εκτελεστική απεικόνιση της πρωτοπαθούς εστίας και, κυρίως, μη ορατών με συμβατικά μέσα απεικόνισης μεταστατικών εστιών.

Τέλος διάφοροι καρκινικοί δείκτες, κύρια μονοκλωνικά αντισώματα, μπορεί να χορηγηθούν είτε ασύνδετα είτε οπλισμένα με ραδιοϊσότοπα, τοξίνες ή κυτταροτοξικά φάρμακα με σκοπό την εκλεκτική καταστροφή των νεοπλασματικών στοιχείων. Έτσι π.χ. η υπερέκφραση του ογκογονιδίου Her-2/New συνδέεται με ιδιαίτερα δυσμενή πρόγνωση στους ασθενείς με καρκίνο μαστού. Εναντίον της πρωτεΐνης του Her-2/New που λειτουργεί σαν υποδοχέας αυξητικών παραγόντων, έχει παραχθεί το ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα Trastuzumab (Herceptin) που είναι εξαιρετικά δραστικό στο καρκίνο μαστού που εκφράζει το Her-2/New.

της  Κλεοπάτρας Ζουμπουρλή, μοριακής βιολόγου