Laura K. Kent, MD, and Peter A. Shapiro, MD

ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΚΑΙ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΙ ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΑ ΚΑΡΔΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

“Depression and Related Psychological Factors in Heart Disease”

Harvard Rev Psychiatry 2009, Vol. 17, No. 6, 377-388

Laura K. Kent, MD, and Peter A. Shapiro, MD

Department of Psychiatry, Columbia University/New York State Psychiatric Institute, New York, NY (Dr. Kent), Department of Psychiatry, New York-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center, New York, NY (Dr. Shapiro)

Στο άρθρο αυτό, ανασκοπούμε το ρόλο της κατάθλιψης και άλλων σχετιζόμενων ψυχολογικών παραγόντων στα καρδιακά νοσήματα. Ο επιπολασμός (prevalence) των καρδιακών νοσημάτων στους ασθενείς που πάσχουν από κατάθλιψη είναι υψηλός και οι επιδημιολογικοί (epidemiological) σύνδεσμοι μεταξύ της κατάθλιψης και των καρδιακών νοσημάτων είναι εμφανείς στις μελέτες κοινοτικών δειγμάτων, ψυχιατρικών ασθενών και καρδιοπαθών ασθενών. Περιγράφουμε επίσης τους συνδέσμους ανάμεσα στα καρδιακά νοσήματα και τους σχετιζόμενους ψυχολογικούς παράγοντες – που περιλαμβάνουν τη ζωτική εξάντληση (vital exhaustion), το πρότυπο συμπεριφοράς Τύπου Α (Type A behavior pattern), το θυμό και την εχθρικότητα (hostility) και την προσωπικότητα Τύπου D (Type D personality) – και παρουσιάζουμε συνοπτικά τους προτεινόμενους μηχανισμούς που είναι δυνατό να συνδέουν τα αρνητικά συναισθήματα (negative affects) με τα καρδιακά νοσήματα. Τέλος, ανασκοπούμε τη θεραπεία της κατάθλιψης στα καρδιακά νοσήματα, περιλαμβανομένων των ενδείξεων από αρκετές μεγάλες κλινικές μελέτες. (HARV REV PSYCHIATRY 2009, 17: 377-388.)
Λέξεις-κλειδιά: άγχος, κατάθλιψη, καρδιακά νοσήματα, στρες, προσωπικότητα τύπου Α, προσωπικότητα τύπου D, ζωτική εξάντληση
Η ειδική σημασία και το ενδιαφέρον της σχέσης ανάμεσα στην κατάθλιψη και την ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια (coronary heart disease, CHD) βασίζονται στις εξής τέσσερις παρατηρήσεις: Πρώτον, η CHD και η κατάθλιψη είναι η πρώτη και η δεύτερη κατά σειρά κυριότερη αιτία της επιβάρυνσης από νόσους παγκοσμίως (1). Δεύτερον, η κατάθλιψη αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης CHD. Τρίτον, η κατάθλιψη στους ασθενείς με CHD αυξάνει τον κίνδυνο επακόλουθης νοσηρότητας και θνησιμότητας. Και τέταρτον, η κατάθλιψη προσβάλλει πολύ συνηθέστερα ασθενείς με CHD από ό,τι θα απέδιδε κανείς μόνο στην τύχη (2). Επιπλέον, οι αμφίδρομες (bidirectional) σχέσεις σύνδεσης ανάμεσα στην κατάθλιψη και τη CHD επιπλέκουν τη θεραπεία.
Στην παρούσα ανασκόπηση, θα συζητήσουμε τη βιβλιογραφία που συνδέει την κατάθλιψη και τις σχετιζόμενες αρνητικές συναισθηματικές καταστάσεις με τη CHD, τον επιπολασμό της κατάθλιψης στους ασθενείς με CHD και τις ενδείξεις από μελέτες θεραπείας, που οδηγούν σε συστάσεις για τη θεραπεία της κατάθλιψης στους ασθενείς με CHD.
Ερευνήσαμε το PubMed αναζητώντας δημοσιεύματα από το 1966 που συνδύαζαν τις λέξεις-κλειδιά κατάθλιψη (depression), ζωτική εξάντληση (vital exhaustion), θυμό (anger), εχθρικότητα (hostility), πρότυπο συμπεριφοράς Τύπου Α (Type A behavior pattern) ή προσωπικότητα τύπου D (Type D personality) με τις λέξεις καρδιά (heart), στεφανιαία νόσο (coronary artery disease), ισχαιμική μυοκαρδιοπάθεια (coronary heart disease), έμφραγμα του μυοκαρδίου (myocardial infarction) ή καρδιακή ανεπάρκεια (heart failure). Ταυτοποιήσαμε πρωτότυπες ερευνητικές μελέτες και ανασκοπήσεις και επιλέξαμε αξιοπρόσεκτα άρθρα. Εξετάσαμε επίσης τις λίστες των βιβλιογραφικών παραπομπών από τα άρθρα αυτά για να ταυτοποιήσουμε επιπλέον μελέτες. Δεν επιχειρήσαμε να διενεργήσουμε ποσοτική, συστηματική ανασκόπηση, αλλά παρέχουμε μια μελέτη της κατάστασης του πεδίου.
Ο ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ ΤΗΣ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ ΣΤΟΥΣ ΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ
Η κατάθλιψη είναι πολύ διαδεδομένη στους ασθενείς με CHD: μελέτες ασθενών με πρόσφατα διαγνωσθείσα CHD (3), ασθενών με ασταθή στηθάγχη και οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) (4-8), ασθενών μετά από χειρουργική επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα (9-10) και ασθενών νοσηλευόμενων με καρδιακή ανεπάρκεια (11) έχουν όλες αναφέρει ποσοστά σημειακού επιπολασμού (point prevalence) περίπου 15%-20% για τη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (major depressive disorder, MDD) και ακόμα υψηλότερα ποσοστά για τα αυξημένα συμπτώματα κατάθλιψης. Τα ευρήματα αυτά έρχονται σε αντίθεση με πρόσφατα στοιχεία για το γενικό πληθυσμό που δείχνουν ότι ο επιπολασμός στη διάρκεια της ζωής (lifetime prevalence) της MDD στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι περίπου 16% (12).
Θα μπορούσε κανείς να περιμένει ότι μερικοί ασθενείς με υψηλά επίπεδα καταθλιπτικών συμπτωμάτων μετά από κάποιο στρεσογόνο συμβάν της ζωής όπως μια οξεία ιατρική ασθένεια θα ήταν δυνατό να εμφανίσουν μια παροδική διαταραχή προσαρμογής (transient adjustment disorder), αλλά η επιμονή της κατάθλιψης είναι συνηθισμένη στους ασθενείς με CHD και οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (acute coronary syndrome, ACS). Σε μια μελέτη (3) ασθενών με πρόσφατα διαγνωσθείσα CHD, περίπου το 17% ανταποκρίνονταν στα κριτήρια για την MDD και το 17% ανταποκρίνονταν στα κριτήρια για την ελάσσονα κατάθλιψη. Στους ασθενείς με κατάθλιψη στη βασική γραμμή αναφοράς (baseline), παρατηρήθηκαν τέσσερις διαφορετικές πορείες σε διάστημα 12 μηνών: πλήρης ύφεση (full remission) (23% στην MDD, 50% στην ελάσσονα κατάθλιψη), μερική ύφεση (partial remission) (27% στην MDD, καθόλου στην ελάσσονα κατάθλιψη), υποτροπή (relapse) (19% στην MDD, 8% στην ελάσσονα κατάθλιψη) και επίμονη (persistent) κατάθλιψη (31% στην MDD, 0% στην ελάσσονα κατάθλιψη). Δηλαδή, αν υπήρχε MDD, ήταν σπάνια η πλήρης ύφεση (3). Σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ), η επιμονή της MDD παρατηρήθηκε επίσης ότι ήταν συνηθισμένη (4, 7, 8, 10, 13, 14) και σε μια μεγάλη μελέτη ασθενών που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα (GABG), το 42% όσων είχαν αυξημένα συμπτώματα κατάθλιψης ακριβώς πριν τη χειρουργική επέμβαση ήταν επίμονα καταθλιπτικοί κατά την παρακολούθηση αποθεραπείας (follow-up) των 6 μηνών (9).
Η ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΩΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
Οι μελέτες τριών ξεχωριστών πληθυσμών έχουν βοηθήσει να καθοριστεί ο καρδιολογικός κίνδυνος που συνδέεται με την κατάθλιψη. Οι τρεις αυτές ομάδες είναι δείγματα ψυχιατρικών ασθενών (δηλαδή ασθενείς υποβαλλόμενοι σε θεραπεία για κατάθλιψη), κοινοτικά δείγματα και δείγματα καρδιοπαθών ασθενών.
Η επιδημιολογία στα δείγματα ασθενών με ψυχιατρικές διαταραχές
Οι μελέτες του κινδύνου καρδιαγγειακών νοσημάτων σε δείγματα ψυχιατρικών ασθενών χρονολογούνται από τη δεκαετία του 1930. Ο Maltzberg (15) διαπίστωσε ότι οι ιδρυματοποιημένοι (instutionalized) ψυχιατρικοί νοσηλευόμενοι ασθενείς με διάγνωση «υποστροφικής κατάθλιψης» (“involutional depression”) εμφάνιζαν υψηλότερο ποσοστό θανάτου οφειλόμενου σε καρδιαγγειακό νόσημα από ό,τι ο γενικός πληθυσμός. Χρησιμοποιώντας στοιχεία από τα δανικά εθνικά μητρώα τη δεκαετία του 1970, οι Weeke και συνεργάτες (16) εξέτασαν τις αιτίες θανάτου σε ασθενείς υποβαλλόμενους σε θεραπεία για κατάθλιψη και μανιοκαταθλιπτική νόσο (manic-depressive illness) και διαπίστωσαν αύξηση κατά 50% των θανάτων λόγω καρδιαγγειακών νοσημάτων στους καταθλιπτικούς ασθενείς σε σύγκριση με το ποσοστό καρδιαγγειακής θνησιμότητας του γενικού πληθυσμού της Δανίας. Παρότι και οι δυο αυτές πρωτοποριακές μελέτες έπασχαν από τον κίνδυνο σύγχυσης των επιδράσεων της ψυχιατρικής θεραπείας με τις επιδράσεις της ίδιας της κατάθλιψης, άλλες μελέτες τη δεκαετία του 1980 συνέχισαν να αποδεικνύουν την ύπαρξη συσχέτισης και αύξησαν την πιθανότητα η αποτελεσματική θεραπεία της κατάθλιψης να συνδεόταν με μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας (2, 17-19).
Κοινοτικά δείγματα
Για να αποφύγουμε τις συγχυτικές επιδράσεις της ψυχιατρικής θεραπείας στα ποσοστά των συμβαμάτων που συνδέονται με την κατάθλιψη, είναι χρήσιμο να εξετάσουμε την κατάθλιψη σε κοινοτικά δείγματα μάλλον παρά σε πληθυσμούς ψυχιατρικής φροντίδας. Πολυάριθμες μελέτες κοινοτικών δειγμάτων (20-25) έχουν αποδείξει σταθερό πρότυπο αυξημένου κινδύνου για μετέπειτα καρδιαγγειακά συμβάματα και θνησιμότητα οφειλόμενη σε καρδιαγγειακό νόσημα που συνδέεται με προοπτικά (prospectively) μετρημένα συμπτώματα κατάθλιψης και MDD. Δυο πρόσφατες μετα-αναλύσεις συγκλίνουν όσον αφορά έναν υπολογιζόμενο κίνδυνο συνεπαγόμενων στεφανιαίων συμβαμάτων αυξημένο κατά 1,64 φορές σε άτομα με συμπτώματα κατάθλιψης (26, 27). Οι περισσότερες από τις μελέτες στις αναλύσεις αυτές ήλεγξαν ως προς την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση καπνίσματος και ορισμένες ήλεγξαν ως προς το διαβήτη. Μερικές μελέτες δείχνουν ότι υπάρχει δοσοεξαρτώμενη σχέση ανάμεσα στη βαρύτητα των συμπτωμάτων της κατάθλιψης ή της ιδιότητας της «περίπτωσης» (“caseness”) MDD και τα μετέπειτα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (22, 23).
Δείγματα καρδιοπαθών ασθενών
Η τρίτη γραμμή επιδημιολογικής έρευνας ανιχνεύει σχέσεις ανάμεσα στην κατάθλιψη και τις καρδιακές εκβάσεις σε ασθενείς με προϋπάρχουσα CHD. Οι πιο σημαντικές και πρωτότυπες μελέτες αυτού του είδους ίσως ήταν οι προοπτικές μελέτες των Frasure-Smith και συνεργατών (14, 28) με αντικείμενο τις επιδράσεις της MDD σε ασθενείς εισαχθέντες λόγω οξέος ΜΙ. Η κατάθλιψη ήταν εξαιρετικά σημαντικός παράγοντας πρόβλεψης της 6μηνης θνησιμότητας, ακόμα και μετά την προσαρμογή ως προς άλλες μεταβλητές, όπως το πρότερο ΜΙ, η δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και ο διαβήτης (προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου [hazard ratio, HR] = 4,29, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 3,14-5,44, p = 0,013) (29). Οι θάνατοι ήταν συγκεντρωμένοι μεταξύ των καταθλιπτικών ασθενών με συχνές πρόωρες κοιλιακές συστολές (28). Η κατάθλιψη που εξακριβώθηκε λίγο μετά από οξύ ΜΙ συσχετιζόταν επίσης στενά με τη 18μηνη θνησιμότητα (28).
Άλλες μελέτες έχουν εξετάσει ασθενείς με νεοδιαγνωσθείσα CHD, με ασταθή CHD και μετά από CABG. Οι Lesperance και συνεργάτες (8) εξέτασαν την επίδραση της κατάθλιψης στην πρόγνωση ασθενών εισαχθέντων για ασταθή στηθάγχη και διαπίστωσαν ότι οι καταθλιπτικοί ασθενείς διέτρεχαν σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου από καρδιολογικά αίτια ή μη θανατηφόρου ΜΙ κατά τη διάρκεια του ενός έτους της παρακολούθησης αποθεραπείας (αναλογία πιθανοτήτων [odds ratio, OR] = 4,68, 95% CI, 1,94-11,27, p < 0,001). Επιπλέον, έχουν παρατηρηθεί σχέσεις δοσολογίας-απάντησης, με αύξηση της θνησιμότητας παράλληλα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων της κατάθλιψης (30).
Οι Connerney και συνεργάτες (10) μέτρησαν την κατάθλιψη σε 309 ασθενείς μια εβδομάδα μετά από CABG. Το 20% των ασθενών ανταποκρίνονταν στα διαγνωστικά κριτήρια για την MDD. Στη 12μηνη παρακολούθηση αποθεραπείας, το 27% των καταθλιπτικών ασθενών είχαν υποστεί ένα καρδιακό σύμβαμα, σε σύγκριση με το 10% των μη καταθλιπτικών (p < 0,0008). Σε μια άλλη προοπτική μελέτη ασθενών που είχαν υποβληθεί σε CABG, οι Blumenthal και συνεργάτες (9) παρακολούθησαν 817 ασθενείς για διάστημα έως και 12 ετών, μετρώντας την επίδραση της κατάθλιψης στη θνησιμότητα. Η κατάθλιψη συνδεόταν με υπερδιπλάσια αύξηση της θνησιμότητας, μετά από προσαρμογή ως προς άλλους παράγοντες κινδύνου.
Πρόσφατες μετα-αναλύσεις των van Melle και συνεργατών (31) και των Barth και συνεργατών (32) που περιλάμβαναν μελέτες δειγμάτων καταθλιπτικών καρδιοπαθών ασθενών έχουν υπολογίσει ότι η μείζων κατάθλιψη συνδέεται με αύξηση κατά 2 έως 2,5 φορές του κινδύνου ανεπιθύμητων καρδιακών εκβάσεων. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο συνδεόμενος με την κατάθλιψη κίνδυνος παρατηρήθηκε ότι ήταν μικρότερος σε πιο πρόσφατες μελέτες, γεγονός που ίσως αντικατοπτρίζει την επίδραση των νέων καρδιαγγειακών θεραπειών στα συνολικά ποσοστά επιβίωσης και τα επανεμφανιζόμενα συμβάματα (31, 32). Μια άλλη πρόσφατη μελέτη (5), ωστόσο, απέδειξε ότι ακόμα και μια σχετικά σύγχρονη κοόρτη (cohort), η MDD που ταυτοποιήθηκε λίγο μετά από ACS συνδεόταν με διπλασιασμό της θνησιμότητας έως και πέντε έτη μετά το σύμβαμα.
Η Frasure-Smith (33) επίσης θεωρούσε το άγχος παράγοντα κινδύνου στους καρδιοπαθείς ασθενείς. Σε μια μελέτη 804 ασθενών με σταθερή CHD, οι ασθενείς με MDD και διαταραχή γενικευμένου άγχους παρακολουθήθηκαν για περίοδο δυο ετών. Η κατάθλιψη και το άγχος μετρήθηκαν στους δυο μήνες μετά από ACS. Η μελέτη διαπίστωσε ότι είτε η κατάθλιψη είτε το άγχος αύξησαν τον κίνδυνο μείζονος ανεπιθύμητου καρδιακού συμβάματος (MDD: OR = 2,85, 95% CI, 1,62-5,01, p < 0,001, διαταραχή γενικευμένου άγχους: OR = 2,09, 95% CI, 1,08-4,05, p = .03). Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ένα σύνδρομο συνδυασμένου άγχους και κατάθλιψης δεν συνεπαγόταν περισσότερο κίνδυνο.
Η βιβλιογραφία σχετικά με την κατάθλιψη και την καρδιακή ανεπάρκεια είναι πολύ μικρότερη από τη βιβλιογραφία για τη CHD και την κατάθλιψη, αλλά τα ευρήματα ήταν παρόμοια με αυτά που προέκυψαν σε μελέτες της CHD. Ο σημειακός επιπολασμός της κατάθλιψης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχει υπολογιστεί ότι κυμαίνεται από 15% έως 30% και μια μετα-ανάλυση του 2006 υπολόγισε τελικά ποσοστό 22% (34). Επιπλέον, όσον αφορά τους ασθενείς με CHD, τα καταθλιπτικά συμπτώματα και η MDD στους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια συνδέονταν με υπερδιπλάσιο κίνδυνο θανάτου και επανεμφανιζόμενων συμβαμάτων (αναλογία κινδύνου = 2,1, 95% CI, 1-7-2,6, ετερογένεια p = 0,87) (34).
ΝΕΑ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ
Πρόσφατα, το φαινόμενο της κατάθλιψης με νέα έναρξη (new-onset depression) μετά από ΜΙ συγκεντρώνει ολοένα περισσότερη προσοχή ως συνδεόμενο με ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο μελλοντικών καρδιακών συμβαμάτων. Σε μια μελέτη 588 ασθενών που εισήχθησαν διαδοχικά λόγω ΜΙ, οι ασθενείς που εμφάνισαν νέα έναρξη μείζονος καταθλιπτικού επεισοδίου κατά το έτος μετά το ΜΙ (ασθενείς που είχαν χαμηλή επιβάρυνση από συμπτώματα κατάθλιψης την εβδομάδα πριν από ΜΙ, αλλά ήταν θετικοί στη διαλογή ως προς παρούσα MDD με βάση τις βαθμολογήσεις της Hospital Anxiety and Depression Scale [Κλίμακα Άγχους και Κατάθλιψης για Νοσοκομειακή Χρήση] 12 μήνες μετά από ΜΙ) διέτρεχαν αυξημένο κίνδυνο θανάτου λόγω καρδιακών αιτίων κατά την παρακολούθηση αποθεραπείας έως και για οκτώ έτη, σε σύγκριση τόσο με ασθενείς με υψηλό επίπεδο συμπτωμάτων κατάθλιψης κατά τη βασική γραμμή αναφοράς όσο και με ασθενείς χωρίς σημαντικά συμπτώματα είτε στη βασική γραμμή αναφοράς είτε κατά τη 12μηνη παρακολούθηση αποθεραπείας (προσαρμοσμένη HR = 2,33, 95% CI, 1,06-5,16, p = 0,038). Η σχέση αυτή ίσχυε ακόμα και μετά την προσαρμογή ως προς τη χρήση αντικαταθλιπτικών στη βασική γραμμή αναφοράς και καρδιακά συμβάματα κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους (35). Η μελέτη, ωστόσο, έχει σημαντικούς περιορισμούς αφού δεν ήλεγξε ως προς το ιστορικό κατάθλιψης κατά τη διάρκεια της ζωής πριν από το ΜΙ, το ενδιάμεσο ιστορικό (interval history) κατάθλιψης κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους (δηλαδή περιπτώσεις που μπορεί να προέκυψαν και να εξαλείφθησαν μεταξύ των δυο εκτιμήσεων) και τη χρήση αντικαταθλιπτικών κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους.
Κατά τον ίδιο τρόπο, σε μια μελέτη 489 ασθενών που νοσηλεύτηκαν για ACS, η κατάθλιψη κατά τη διάρκεια της ζωής πριν από την εισαγωγή δεν συνδεόταν με αυξημένη θνησιμότητα (36). Ωστόσο, σε πολυπαραγοντικές (multivariate) αναλύσεις, ένα καταθλιπτικό επεισόδιο – είτε μείζονος κατάθλιψης είτε δυσθυμίας είτε και τα δυο – που αναπτύχθηκε τον πρώτο μήνα μετά από εισαγωγή για ACS, είτε επρόκειτο για το πρώτο είτε για επανεμφανιζόμενο επεισόδιο, αποτελούσε εξαιρετικό παράγοντα πρόβλεψης μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιακών συμβαμάτων στους 12 μήνες (OR = 7,0, 95% CI, 2,2-22,2, p = 0,001).
Περιληπτικά, η κατάθλιψη όταν μετριέται με βάση τόσο κλίμακες συμπτωμάτων όσο και διαγνωστικά πρακτικά κριτήρια καθορισμού της ιδιότητας της «περίπτωσης» συνδέεται με συνεπαγόμενη CHD στο γενικό πληθυσμό και με αυξημένα καρδιακά συμβάματα και θνησιμότητα σε ασθενείς με εγκατεστημένη CHD ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (congestive heart failure, CHF). Οι πρόσφατες ενδείξεις υπέρ της μοναδικής παθογόνου επίδρασης των μετά από ΜΙ καταθλιπτικών επεισοδίων χρήζει περαιτέρω επιβεβαίωσης. Θα στραφούμε τώρα σε άλλες αρνητικές συναισθηματικές καταστάσεις συνδεόμενες με τη CHD.
ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΙ ΨΥΧΟΛΟΓΙΚΟΙ ΚΙΝΔΥΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗ CAD
Τύπος Α, θυμός και εχθρικότητα
Πέρα από την κατάθλιψη, και άλλα ψυχολογικά συναισθήματα και η επίδρασή τους στη CHD έχουν αποτελέσει επίκεντρο μελέτης. Ένα από τα πρώτα ψυχολογικά χαρακτηριστικά που έτυχαν προσοχής ως πιθανός παράγοντας κινδύνου CHD στη σύγχρονη εποχή ήταν η συμπεριφορά Τύπου Α, οριζόμενη ως ένα πρότυπο θυμού (anger), επιδείνωσης (aggravation), ευερεθιστότητας (irritability) και ανυπομονησίας (impatience) ή επείγουσας χρονικής πίεσης (time urgency). Η Western Collaborative Group Study (37), η οποία δημοσιεύτηκε το 1975, απέδειξε ότι το πρότυπο συμπεριφοράς Τύπου Α στους άνδρες συνδεόταν με διπλασιασμό του κινδύνου για συνεπαγόμενη CHD και για συνεπαγόμενο ΜΙ. Μια παρέμβαση σχεδιασμένη να μειώσει τη συμπεριφορά Τύπου Α στους ασθενείς που είχαν υποστεί ΜΙ διαπιστώθηκε ότι μείωσε τα επανεμφανιζόμενα καρδιακά συμβάματα σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη, το Recurrent Coronary Prevention Project (Σχέδιο Πρόληψης Επανεμφανιζόμενης Στεφανιαίας Νόσου) (38). Παρ’ όλ’ αυτά, οι μελέτες μετά το 1980 δεν έχουν αποδείξει κατά τρόπο σταθερό την παθογόνο επίδραση της συμπεριφοράς Τύπου Α στην καρδιά (39-41), με αποτέλεσμα μετατόπιση του ενδιαφέροντος σε σχετιζόμενες εννοιολογικές δομές (constructs), όπως ο θυμός και η εχθρικότητα. Παρότι δεν υπάρχουν μετρήσεις αυτών των εννοιολογικών δομών που να αποτελούν χρυσά πρότυπα, μελέτες που χρησιμοποιούν ποικίλες μετρήσεις έχουν αποδείξει τη σχέση τους με υπερβολικές αιμοδυναμικές και αυτόνομες απαντήσεις στο στρες (42-44) και με την ασβεστιοποιημένη πλάκα της στεφανιαίας αρτηρίας (45). Σημαντικές επιδράσεις της εχθρικότητας στην επίπτωση και τη θνησιμότητα της CHD αναφέρθηκαν από αρκετές μελέτες (40, 46-48), αλλά υπάρχουν επίσης πολυάριθμες αρνητικές μελέτες (49, 50). Ο Ketterer (51) εξέτασε την άρνηση των συναισθημάτων για να διαπιστώσει τον καρδιακό κίνδυνο σε ένα κλινικό δείγμα 144 ανδρών που είχαν τουλάχιστον ελάχιστα θετικά διαγνωστικά στεφανιαία αγγειογράμματα. Η άρνηση των συναισθημάτων που αποτυπώνεται στον όρο ΑΙΑΙ (από τα αρχικά των αγγλικών λέξεων επιδείνωση, ερεθισμός, θυμός, ανυπομονησία [aggravation, irritation, anger, impatience]) όπως μετρήθηκε με βάση τη σύγκριση αναφορών του ασθενούς και «προσώπου κοντινού προς τον ασθενή» (“person close to patient”) έδειξε ότι όσοι επιδείκνυαν μεγαλύτερη άρνηση είχαν περισσότερες πιθανότητες καρδιαγγειακών συμβαμάτων.
Προσωπικότητα Τύπου D
Η προσωπικότητα Τύπου D ορίζεται ως συνδυασμός «αρνητικής συναισθηματικότητας» (“negative affectivity”) και «κοινωνικής αναστολής» (“social inhibition”). Αρνητική συναισθηματικότητα είναι η τάση βίωσης αρνητικών συναισθημάτων και κοινωνική αναστολή είναι η τάση αναστολής της αυτοέκφρασης (self-expression) στις κοινωνικές αλληλεπιδράσεις (52). Έχει δημιουργηθεί ένα προτυποποιημένο εργαλείο 14 λημμάτων, το DS14, για τη μέτρηση των χαρακτηριστικών τύπου D (52).
Σε μια σειρά μελετών, οι Denollet και συνεργάτες (53-55) έχουν αποδείξει ότι, παρότι ο Τύπος D αλληλοκαλύπτεται με την κατάθλιψη, συντελεί ανεξάρτητα στον κίνδυνο συμβαμάτων CHD. Οι μελέτες αυτές αποδεικνύουν επίσης ότι η απωθητική αντιμετώπιση (repressive coping) (δηλαδή η άρνηση του αρνητικού συναισθήματος) αυξάνει τον κίνδυνο CHD.
Ζωτική εξάντληση
Η ζωτική εξάντληση, που ορίζεται ως κατάσταση χαρακτηριζόμενη από απώλεια ενέργειας, αυξημένη ευερεθιστότητα και συναισθήματα πτώσης του ηθικού (demoralization), έχει υπολογιστεί σε μερικές ευρωπαϊκές μελέτες ότι υπάρχει στο 50%-60% των ασθενών με ΜΙ πριν από καρδιακό σύμβαμα (56-58). Παρότι η ζωτική εξάντληση έχει κοινά χαρακτηριστικά με την κατάθλιψη, οι μελετητές έχουν υποστηρίξει ότι είναι ξεχωριστή – για παράδειγμα, αναφέροντας τη συσχέτισή της με την υποκορτιζολαιμία, σε αντίθεση με την υπερκορτιζολαιμία που παρατηρείται στη μείζονα κατάθλιψη. Οι Appels και συνεργάτες (57, 59) διαπίστωσαν ότι η παρουσία ζωτικής εξάντλησης αύξησε τον κίνδυνο ΜΙ κατά 50% (με έλεγχο ως προς την ηλικία, το κάπνισμα, την αρτηριακή πίεση και τη χοληστερόλη). Από την πρώτη αυτή μελέτη, οι μελέτες επιβεβαίωσης έχουν αποφέρει μικτά ευρήματα (58, 60). Σε μια μεγάλη, τυχαιοποιημένη μελέτη, η θεραπεία της ζωτικής εξάντλησης δεν διαπιστώθηκε να επηρεάζει τις καρδιακές εκβάσεις (61).
Άγχος
Το άγχος, παρότι συχνά συνοδεύει την κατάθλιψη, έχει επίσης μελετηθεί και ανεξάρτητα, ως καρδιολογικός παράγοντας κινδύνου. Φαίνεται ότι η παρουσία άγχους θέτει το άτομο σε αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρδιακά αίτια, αλλά το αν προδιαθέτει ή όχι για λιγότερο θανατηφόρα καρδιακά νοσήματα είναι πιο αμφιλεγόμενο. Για παράδειγμα, σε δυο μεγάλες, προοπτικές μελέτες, άνδρες ελεύθεροι από CHD κατά την έναρξη της μελέτης, αλλά με αυξημένα συμπτώματα άγχους διέτρεχαν στατιστικά σημαντικό, τριπλάσιο έως εξαπλάσιο κίνδυνο θανατηφόρας CHD, και ιδιαίτερα αιφνίδιου καρδιακού θανάτου, ακόμα και μετά από προσαρμογή ως προς συγχυτικές μεταβλητές. Ωστόσο, το άγχος δεν συνδεόταν με αυξημένο κίνδυνο ΜΙ ή μη θανατηφόρων συμβαμάτων (62, 63). Σε μια μελέτη των Huffman και συνεργατών (64), το μετά το ΜΙ άγχος στους ασθενείς διαπιστώθηκε ότι συνδεόταν με συγκεντρωτικές σοβαρές ενδονοσοκομειακές καρδιακές επιπλοκές (p = 0,003).
Σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών εγγεγραμμένων στη Women’s Health Initiative (Πρωτοβουλία Υγείας Γυναικών), οι κρίσεις πανικού συνδέονταν με συνεπαγόμενη CHD (προσαρμοσμένη HR = 4,20, 95% CI, 1,76-9,99) και το συνδυασμένο τελικό σημείο της CHD ή του εγκεφαλικού επεισοδίου (προσαρμοσμένη HR = 3,08, 95% CI, 1,60-5,94) (65). Η ανησυχία, ακόμα και μεμονωμένα από άλλα αγχώδη συμπτώματα, έχει επίσης αποδειχθεί ότι αποτελεί παράγοντα πρόβλεψης αυξημένου κινδύνου συνεπαγόμενου ΜΙ (66).
Οι Moser και συνεργάτες (67) διαπίστωσαν ότι τα συμπτώματα άγχους ήταν περίπου διπλάσια σε σχέση με τους πληθυσμιακούς κανόνες (norms) σε μια κοόρτη 536 ασθενών νοσηλευόμενων για οξύ ΜΙ. Οι ασθενείς με υψηλό άγχος διέτρεχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο επανεμφανιζόμενης μυοκαρδιακής ισχαιμίας και εμφράγματος του μυοκαρδίου, κοιλιακής ταχυκαρδίας και κολπικής μαρμαρυγής, ανεξάρτητα από τους καρδιακούς παράγοντες κινδύνου για τις εκβάσεις. Οι ασθενείς με υψηλό επίπεδο αντίληψης ελέγχου πάνω στην κατάστασή τους ήταν λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν άγχος και λιγότερο πιθανό να υποστούν ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάματα από ό,τι οι ασθενείς με χαμηλό επίπεδο εκλαμβανόμενου (perceived) ελέγχου.
Οι Sullivan και συνεργάτες (68) εξέτασαν εξωτερικούς ασθενείς με CHD σε πενταετή περίοδο παρακολούθησης αποθεραπείας μετά από καρδιακό καθετηριασμό και διαπίστωσαν ότι οι υψηλότερες βαθμολογήσεις άγχους στους 12 μήνες μετά τον καθετηριασμό αποτελούσαν παράγοντα πρόβλεψης στηθάγχης και κόπωσης στην παρακολούθηση αποθεραπείας των έξι ετών.
Διαταραχή στρες μετά από ψυχοτραυματική εμπειρία
Στη σύγχρονη πρακτική, οι ασθενείς με μειωμένη λειτουργία αριστερής κοιλίας (κλάσμα εξώθησης < 35%) ή με ιστορικό καρδιακής ανακοπής υποβάλλονται συχνά σε μεταμόσχευση αυτοματοποιημένων εσωτερικών βηματοδοτών-απινιδωτών. Στο βαθμό που τα σοκ των απινιδωτών μπορεί να είναι απρόβλεπτα, παρεισφρητικά, επώδυνα, επαναλαμβανόμενα και μη ελεγχόμενα, είναι δυνατό να διεγείρουν τη διαταραχή στρες μετά από ψυχοτραυματική εμπειρία (PTSD) σε ορισμένους ασθενείς που υποβάλλονται σε αυτά. Η PTSD σε ασθενείς με εμφυτευμένους απινιδωτές καρδιοανάταξης έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με διπλάσιο έως τετραπλάσιο κίνδυνο μετέπειτα θνησιμότητας, ακόμα και μετά από προσαρμογή ως προς τους δημογραφικούς, καρδιαγγειακούς και άλλους ιατρικούς παράγοντες κινδύνου και ως προς τα συμπτώματα άγχους και κατάθλιψης (69).
Ψυχικό στρες
Χρόνιο ψυχικό στρες. Στη μελέτη του 2004 INTERHEART (η οποία ανέλυσε 11.119 περιπτώσεις και 13.648 μάρτυρες από 52 χώρες), οι ασθενείς με ΜΙ είχαν υψηλότερο επιπολασμό του καθένα από τέσσερις μετρηθέντες παράγοντες στρες: του συνεχιζόμενου εργασιακού στρες (OR = 2,14, 95% CI, 1,73-2,64, πληθυσμιακός αποδόσιμος κίνδυνος [population attributable risk, PAR] = 9%), του συνεχιζόμενου οικιακού στρες (OR = 2,12, 95% CI, 1,68-2,65, PR = 8%), του συνεχιζόμενου γενικού στρες (OR = 2,17, 95% CI, 1,84-2,55, PAR = 12%) και του οικονομικού στρες (OR = 1,33, 95% CI, 1,19-1,48, PAR = 11%). Ο αριθμός των στρεσογόνων συμβάντων της ζωής κατά το προηγούμενο έτος συνδεόταν επίσης με αυξημένο κίνδυνο ΜΙ (OR = 1,48, 95% CI, 1,33-1,64, PAR = 10%). Οι αναλύσεις των επιμέρους ομάδων – για παράδειγμα, ανάλογα με την περιοχή, την εθνότητα (ethnicity) και το φύλο – απέδειξαν σταθερές επιδράσεις σε όλες τις επιμέρους ομάδες (70).
Οξύ ψυχικό στρες. Τα τελευταία χρόνια, η καρδιομυοπάθεια της ραγισμένης καρδιάς (broken-heart cardiomyopathy) ή takotsubo έχει τύχει προσοχής ως νευροχυμικά (neurohumorally) προκαλούμενο φαινόμενο στο οποίο το αιφνίδιο συναισθηματικό σοκ προκαλεί άμεσα καρδιομυοπάθεια, αν και ο μηχανισμός δεν οφείλεται σε αθηροσκλήρωση της στεφανιαίας αρτηρίας (71, 72). Ο μηχανισμός της καρδιακής βλάβης είναι ακόμα αμφιλεγόμενος, αλλά θεωρείται ότι καθοδηγείται από μια απότομη αύξηση της ενεργοποίησης του αυτόματου νευρικού συστήματος ή των κυκλοφορητικών κατεχολαμινών (71, 72). Πέρα από το ότι συμβαίνει σε περιβάλλοντα ακραίου συναισθηματικού στρες, το φαινόμενο αυτό έχει παρατηρηθεί ως επιπλοκή της ηλεκτροσπασμοθεραπείας (73).
Αυξημένη επίπτωση (incidence) των οξέων καρδιακών συμβαμάτων, περιλαμβανομένων των θανατηφόρων ταχυαρρυθμιών και του ACS, έχει τεκμηριωθεί στο περιβάλλον των στρεσογόνων συμβαμάτων που επηρεάζουν μεγάλες κοινότητες, όπως οι σεισμοί (74, 75), οι ποδοσφαιρικοί αγώνες του Παγκοσμίου Κυπέλλου και οι επιθέσεις του 2001 στο Παγκόσμιο Κέντρο Εμπορίου. Το 2006, όταν παίζονταν οι τελικοί αγώνες του Παγκοσμίου Κυπέλλου Ποδοσφαίρου στη Γερμανία – η εθνική ομάδα της οποίας διεκδικούσε τον τίτλο – η συνολική επίπτωση των καρδιακών συμβαμάτων τις ημέρες των αγώνων της γερμανικής ομάδας ήταν κατά 2,66 φορές μεγαλύτερη από το κανονικό (95% CI, 2,33-3,04, p < 0,001). Για τους άνδρες ήταν 3,26 φορές μεγαλύτερη (95% CI, 2,78-3,84, p < 0,001), για τις γυναίκες 1,82 φορά μεγαλύτερη (95% CI, 1,44-2,31, p < 0,001) και τα συμβάματα κορυφώνονταν κατά τη διάρκεια της μετάδοσης των αγώνων (76). Από τους ασθενείς που υπέστησαν καρδιακά συμβάματα τις ημέρες των ποδοσφαιρικών αγώνων, το 47% ήταν γνωστό ότι είχαν CHD σε σύγκριση με το μόλις 29,1% αντίστοιχο ποσοστό κατά τη διάρκεια της περιόδου ελέγχου (76).
Οι Steinberg και συνεργάτες (77) συνέκριναν τη συχνότητα των ταχυαρρυθμιών σε 200 διαδοχικούς ασθενείς κλινικών AICD (αυτόματων εμφυτεύσιμων απινιδωτών καρδιοανάταξης) από την περιοχή της Νέας Υόρκης 30 ημέρες πριν και μετά την επίθεση στο Παγκόσμιο Κέντρο Εμπορίου. Οι ταχυαρρυθμίες αυξήθηκαν κατά 2,3 φορές μετά την επίθεση (95% CI, 1,1-4,9, p = 0,03). Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι η πρώτη αρρυθμία δεν συνέβη παρά μόνο τρεις ημέρες μετά την επίθεση – γεγονός το οποίο, όπως πιθανολογούν οι συγγραφείς, μπορεί να δείχνει ότι ένα υποξύ (subacute) στρες ήταν υπεύθυνο για τις αρρυθμίες. Παρόμοιες επιδράσεις διαπιστώθηκαν σε ασθενείς που ζούσαν εκτός Νέας Υόρκης κατά το χρόνο της επίθεσης, γεγονός που δείχνει ότι οι επιδράσεις σχετίζονταν με ψυχολογικό στρες, ανεξάρτητα από τον πραγματικό κίνδυνο ή την έκθεση σε φυσική βλάβη που βίωσαν οι ασθενείς (78).
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ
Είναι πιθανό να εμπλέκονται αρκετοί διαφορετικοί ψυχοφυσιολογικοί (psychophysiological) και συμπεριφορικοί μηχανισμοί στη σύνδεση της κατάθλιψης με τις εκβάσεις της CHD. Έχουν διερευνηθεί ποικίλοι πιθανοί μηχανισμοί. Από τους προταθέντες αυτούς μεσολαβητές της σχέσης κατάθλιψης-CHD, η δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων (στην κατάθλιψη) και οι συνδεόμενες με την κατάθλιψη δυσπροσαρμοστικές (maladaptive) συμπεριφορές φαίνεται ότι υποστηρίζονται περισσότερο από τις ενδείξεις μέχρι σήμερα.
Δυσλειτουργία αιμοπεταλίων
Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων είναι αυξημένη στους ασθενείς που πάσχουν από MDD (79, 80). Επειδή ο σχηματισμός θρόμβων στην επιφάνεια της διαρραγείσας πλάκας της στεφανιαίας είναι παράγοντας-κλειδί στην πρόκληση οξέων ισχαιμικών στεφανιαίων συμβαμάτων, η μη φυσιολογική ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων που συνδέεται με την κατάθλιψη είναι ένας βιολογικά εύλογος μηχανισμός μέσω του οποίου μπορεί να ασκεί η κατάθλιψη τις αρνητικές επιδράσεις της στο αγγειακό σύστημα και να αυξάνει τα καρδιακά συμβάματα. Επιπλέον, οι ασθενείς τόσο με ισχαιμική καρδιοπάθεια όσο και με κατάθλιψη έχει αποδειχθεί ότι έχουν ακόμα μεγαλύτερο επίπεδο ενεργοποίησης αιμοπεταλίων από ό,τι οι ασθενείς που πάσχουν από οποιαδήποτε από τις δυο αυτές παθήσεις μεμονωμένα (80).
Η σεροτονίνη είναι ασθενής αγωνιστής για την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και η σεροτονινεργική δυσλειτουργία που παρατηρείται στην MDD έχει ενοχοποιηθεί για την υπερενεργοποίηση των αιμοπεταλίων στην κατάθλιψη (81, 82). Ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) μειώνουν την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων (67, 83) και μια μελέτη ελέγχου περιπτώσεων ασθενών με πρώτο ΜΙ απέδειξε σημαντικά μειωμένο κίνδυνο του πρώτου ΜΙ σε άτομα που έπαιρναν SSRI σε σύγκριση με τα άτομα που έπαιρναν άλλα αντικαταθλιπτικά ή καθόλου αντικαταθλιπτικά (84). Επιπλέον, η επίδραση αυτή συνδεόταν με την ισχύ της χημικής συγγένειας των SSRI για το μεταφορέα της σεροτονίνης (serotonin transporter) (85). Το όφελος αυτό δεν έχει διαπιστωθεί, ωστόσο, σε αρκετές άλλες μελέτες (86-89).
Μια σχετιζόμενη σειρά ερευνών έχει δείξει ότι το ψυχολογικό στρες συνδέεται με αυξημένο ιξώδες του αίματος και αιμοσυγκέντρωση (90-92), γεγονός που μπορεί να αυξήσει ακόμα περισσότερο τον κίνδυνο θρομβωτικών συμβαμάτων (93). Ενδιαφέρον παρουσιάζει το ότι οι SSRI έχει αποδειχθεί ότι εμποδίζουν την οφειλόμενη στο στρες αιμοσυγκέντρωση (stress-induced hemoconcentration) (94), ενισχύοντας τη μη επιβεβαιωμένη ακόμα πιθανότητα η οφειλόμενη στους SSRI μείωση της αιμοσυγκέντρωσης να προστατεύει επίσης από τις θρομβωτικές επιδράσεις.
Συμπεριφορά
Μετά από ένα καρδιακό σύμβαμα, οι καταθλιπτικοί ασθενείς είναι πιθανότερο από ό,τι οι μη καταθλιπτικοί ασθενείς να μην τηρήσουν τις συνιστώμενες συμπεριφορικές αγωγές φροντίδας υγείας. Οι καταθλιπτικοί ασθενείς, που ορίζονται με βάση είτε τα κριτήρια της MDD είτε τις αυξημένες βαθμολογήσεις συμπτωμάτων, είναι πιθανότερο να καπνίζουν (95) και λιγότερο πιθανό να ασκούνται, να παίρνουν κατά αξιόπιστο τρόπο τα φάρμακά τους και να ακολουθούν μια υγιεινή δίαιτα (96-98). Όταν οι ασθενείς αναρρώνουν από την κατάθλιψη, βελτιώνεται η τήρηση της συνιστώμενης από το γιατρό αγωγής (99).
Άλλοι μηχανισμοί που είναι πιθανό να συμβάλλουν
Άλλες μελέτες έχουν εξετάσει τη σχέση ανάμεσα στην κατάθλιψη, τη φλεγμονώδη ενεργοποίηση (inflammatory activation) και τα καρδιακά συμβάματα, με μικτά αποτελέσματα. Ο σχηματισμός αρτηριοσκληρυντικής πλάκας και η ρήξη της αρτηριοσκληρυντικής πλάκας θεωρείται πλέον ότι είναι φλεγμονώδεις διεργασίες που προηγούνται της οξείας θρόμβωσης η οποία ξεκινά τα ACS (100, 101). Η MDD συνδέεται με αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών κυτοκινών (102), οι οποίες θεωρητικά είναι δυνατό να προάγουν τα αγγειακά νοσήματα. Σε αρκετές μελέτες, οι ασθενείς με ACS και CHF που πάσχουν από κατάθλιψη έχει παρατηρηθεί ότι έχουν αυξημένα επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών όπως ο TNF-άλφα, η CRP, η Il-6 και ο διαλυτός υποδοχέας-1 του TNF-άλφα (103-106). Δυο μεγάλες μελέτες με κοόρτες, ωστόσο, δεν διαπίστωσαν σημαντικό ρόλο της φλεγμονώδους ενεργοποίησης ως μεσολαβητή (mediator) αυξημένων καρδιακών συμβαμάτων στους καταθλιπτικούς ασθενείς (107, 108).
Τέλος, η δυσρύθμιση (dysregulation) του αυτόνομου νευρικού συστήματος έχει ταυτοποιηθεί ως μηχανισμός που συνδέει την κατάθλιψη και τα καρδιακά συμβάματα. Στη μελέτη-ορόσημο της Frasure-Smith (28), οι θάνατοι μετά από ΜΙ μεταξύ καταθλιπτικών ασθενών ήταν συγκεντρωμένοι μεταξύ των ασθενών με συχνή κοιλιακή εκτοπική δραστηριότητα και ήταν κυρίως αιφνίδιοι θάνατοι, γεγονός που εμπλέκει την υπερενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος σε σχέση με τον έλεγχο του παρασυμπαθητικού (vagal) καρδιακού ελέγχου, με αποτέλεσμα αυξημένη κοιλιακή ευερεθιστότητα. Η μεταβλητότητα του καρδιακού ρυθμού (heart rate variability, HRV) είναι ένας χρήσιμος δείκτης καρδιακού αυτόνομου ελέγχου. Μη φυσιολογική HRV που δείχνει διαταραγμένη ισορροπία συμπαθητικού-παρασυμπαθητικού παρατηρείται σε ασθενείς μετά από ΜΙ και αποτελεί παράγοντα πρόβλεψης θνησιμότητας (109, 110). Οι καταθλιπτικοί ασθενείς μετά από ΜΙ (περιλαμβανομένης τόσο της μείζονος όσο και της ελάσσονος κατάθλιψης) εμφανίζουν πιο διαταραγμένη HRV από ό,τι οι μη καταθλιπτικοί ασθενείς (111) και η χαμηλή HRV έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί την επίδραση της κατάθλιψης στη θνησιμότητα μετά από ΜΙ (112), αλλά όχι σε ασθενείς με σταθερή CAD (107).
ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΚΑΤΑΘΛΙΨΗΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ CAD
Λόγω του υψηλού επιπολασμού της κατάθλιψης στους ασθενείς με CHD και της συσχέτισής της με δυσμενείς ιατρικές εκβάσεις, θα ήταν επιθυμητό να είχαμε μια θεραπεία για την κατάθλιψη που να έχει επίδραση τόσο στις ψυχιατρικές όσο και στις ιατρικές εκβάσεις. Μέχρι σήμερα δεν το έχουμε επιτύχει αυτό. Έχουμε πάντως αρκετές ενδείξεις που καταγράφουν λεπτομερώς την αποτελεσματικότητα της αντικαταθλιπτικής θεραπείας στους καρδιοπαθείς ασθενείς και κάποιες ενδείξεις επιδράσεων στις καρδιαγγειακές εκβάσεις που χρονολογούνται από τις πρώτες μελέτες της δεκαετίας του 1970. Οι καρδιαγγειακές επιδράσεις των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών μελετήθηκαν εντατικά κατά τις δεκαετίες του 1970 και του 1980. Οι μελέτες αυτές απέδειξαν ότι τα τρικυκλικά έχουν σημαντικό προφίλ καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα έντονο στους ασθενείς με CHD. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να περιλαμβάνουν ταχυκαρδία, ορθοστατική υπόταση και διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας. Είναι δυνατό να αναπτυχθεί καρδιακός αποκλεισμός πρώτου, δεύτερου και τρίτου βαθμού και οι διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας μπορεί να είναι τόσο σοβαρές που να απαιτείται βηματοδότης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παρατεταμένο διάστημα PR. Σε υπερβολική δοσολογία, είναι δυνατό να επέλθουν θανατηφόρες κοιλιακές αρρυθμίες συνδεόμενες με παράταση του διαστήματος QRS και QT. Τα τρικυκλικά έχουν αντιαρρυθμικές ιδιότητες (Τύπου 1Α, τύπου κινιδίνης) (113), οι οποίες έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν αυξημένη θνησιμότητα στους ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια (114). Παρά τα προβλήματα αυτά, οι Roose και συνεργάτες (115) απέδειξαν το 1989 ότι, σε ασθενείς με μειωμένη λειτουργία αριστερής κοιλίας, η νορτριπτυλίνη, τιτλοποιούμενη σε επίπεδα 50-150 ng/mL στο αίμα, ήταν σχετικά καλά ανεκτή. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς που παίρνουν τρικυκλικά διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο συνεπαγόμενου (incident) ΜΙ σε σύγκριση με τους χρήστες μη αντικαταθλιπτικών και τους χρήστες SSRI (86, 87).
Αρκετές μελέτες, περιλαμβανομένων τεσσάρων μεγάλων, τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων μελετών (βλέπε Πίνακα 1) έχουν εξετάσει τα νεότερα αντικαταθλιπτκά σε καρδιοπαθείς ασθενείς. Γενικά, τα μελετηθέντα φάρμακα – κυρίως η σερτραλίνη, η σιταλοπράμη και η μιρταζαπίνη – έχει αποδειχθεί ότι είναι ασφαλή και τουλάχιστον μετρίως αποτελεσματικά.
Η πρώτη αναφορά στον τομέα αυτό ήταν μια μικρή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη που μέτρησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της φλουοξετίνης στη θεραπεία της MDD μετά από ΜΙ (116). Η αποτελούμενη από δυο φάσεις μελέτη (με οξεία φάση 9 εβδομάδων και φάση συνέχισης 16 εβδομάδων) με 54 ασθενείς διαπίστωσε πολύ υψηλότερο ποσοστό απάντησης στις 25 εβδομάδες για τη φλουοξετίνη από ό,τι για το placebo (48% έναντι 26%, p = 0,05), αν και δεν υπήρχε σημαντική επίδραση στις βαθμολογήσεις της Hamilton Depression Rating Scale (Κλίμακας Εκτίμησης Κατάθλιψης Hamilton, HAM-D).
Η πρώτη μεγάλης κλίμακας μελέτη, η Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial (SADHART [Τυχαιοποιημένη Μελέτη της Σερτραλίνης στην Καρδιακή Προσβολή]), ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη της θεραπείας με σερτραλίνη για την MDD σε 396 ασθενείς με οξύ ΜΙ και ασταθή στηθάγχη (117). Πρώτιστος στόχος της μελέτης ήταν να ελέγξει την ασφάλεια της θεραπείας με σερτραλίνη. Η σερτραλίνη δεν είχε καμία επίδραση στο κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας, τον καρδιακό ρυθμό, την αρτηριακή πίεση, την κοιλιακή εκτοπική δραστηριότητα, την καρδιακή αγωγιμότητα ή τα καρδιαγγειακά δυσμενή συμβάματα. Υπήρχε μια τάση, με τη σερτραλίνη, για μείωση των μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, αλλά η μελέτη δεν διέθετε επαρκή ισχύ για να ελέγξει την επίδραση αυτή. Σε δευτερεύουσες αναλύσεις που ασχολήθηκαν με την αποτελεσματικότητα, τα ευρήματα της SADHART ήταν μικτά. Η αποτελεσματικότητα της σερτραλίνης ήταν ανώτερη από του placebo σε ασθενείς με ιστορικό πρότερων επεισοδίων MDD και σε ασθενείς με σοβαρότερη MDD.
Η δεύτερη μελέτη μεγάλης κλίμακας (και η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα) – η μελέτη Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD [Ενίσχυση Ανάρρωσης στην Ισχαιμική Μυοκαρδιοπάθεια]) – εξέτασε τη θεραπεία για την κατάθλιψη μετά από ΜΙ σε ένα πολύ μεγαλύτερο δείγμα ασθενών (118, 119). Η μελέτη αυτή συνέκρινε τις επιδράσεις της γνωσιακής-συμπεριφορικής θεραπείας (CBT) έναντι της συνήθους φροντίδας στην επιβίωση μετά από ΜΙ σε ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη (ή ελάσσονα κατάθλιψη ή δυσθυμία με ιστορικό πρότερης μείζονος κατάθλιψης) ή χαμηλή κοινωνική υποστήριξη. Παρότι υπήρχε στατιστικά σημαντική επίδραση του καθορισμού της θεραπείας στην έκβαση της κατάθλιψης στην παρακολούθηση αποθεραπείας των 6 μηνών (που ευνοούσε τη CBT έναντι της συνήθους φροντίδας), το μέγεθος της επίδρασης ήταν μικρό και ο καθορισμός της θεραπείας δεν είχε καμία επίδραση στην επιβίωση ή σε επανεμφανιζόμενο ΜΙ κατά το διάστημα των 3,5 ετών της παρακολούθησης αποθεραπείας. Μερικοί ασθενείς και στις δυο ομάδες έλαβαν θεραπεία σερτραλίνης ανοικτής επισήμανσης (open-label). Η θεραπεία, η οποία δεν καθορίστηκε κατά τρόπο τυχαίο, συνδεόταν με μείωση πάνω από 50% της θνησιμότητας από όλα τα αίτια. Λόγω του μη τυχαίου καθορισμού της θεραπείας με σερτραλίνη, η εμφανής αυτή επίδραση πρέπει να κριθεί με επιφύλαξη. Οι ασθενείς με επίμονη κατάθλιψη παρά τη θεραπεία είχαν χειρότερη μακροπρόθεσμη επιβίωση από ό,τι οι ασθενείς η κατάθλιψη των οποίων παρουσίαζε ύφεση.
Η τρίτη μεγάλη μελέτη, η Canadian Randomized Evaluation of Antidepressant Treatment Efficacy (CREATE [Καναδική Τυχαιοποιημένη Αξιολόγηση της Αποτελεσματικότητας της Θεραπείας με Αντικαταθλιπτικά]), ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, 2 x 2 παραγοντική μελέτη που εξέτασε 284 ασθενείς με σταθερή CHD (120). Η μελέτη επιχείρησε να μετρήσει την αποτελεσματικότητα τόσο της σιταλοπράμης όσο και της διαπροσωπικής ψυχοθεραπείας για την MDD. Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη ανταποκρίνονταν στα κριτήρια για την MDD για 4 εβδομάδες τουλάχιστον και είχαν βαθμολογήσεις HAM-D 20 και πάνω. Στη διάρκεια των 12 εβδομάδων θεραπείας, η αποτελεσματικότητα της σιταλοπράμης ήταν ανώτερη από του placebo (ΗΑΜ-D: μέση διαφορά βελτίωσης μεταξύ των ομάδων = 3,3 βαθμοί, p = 0,005, Beck Depression Inventory [BDI] [Ερωτηματολόγιο Beck για την Κατάθλιψη]-ΙΙ: μέση διαφορά βελτίωσης μεταξύ των ομάδων = 3,6, p = 0,005), ενώ η διαπροσωπική ψυχοθεραπεία συν κλινική διαχείριση δεν επέδειξε κανένα όφελος έναντι της κλινικής διαχείρισης μόνο.
Η τέταρτη μεγάλη μελέτη, η Myocardial Infarction Depression Intervention Trial (MIND-IT [Μελέτη Παρέμβασης στην Κατάθλιψη στο Έμφραγμα του Μυοκαρδίου]), εξέτασε την επίδραση της μιρταζαπίνης, ενός τετρακυκλικού φαρμάκου τόσο με σεροτονινεργικές όσο και με άλφα-2-αδρενεργικές επιδράσεις στην κατάθλιψη, σε ασθενείς με καταθλιπτική διαταραχή μετά από ΜΙ (όπως ορίστηκε με βάση BDI ≥ 10) (121). Ενενήντα ένας ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια διάρκειας 24 εβδομάδων, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη. Στην οξεία φάση (8 εβδομάδες), η επίδραση της μιρταζαπίνης στην κατάθλιψη δεν ήταν στατιστικά σημαντική όπως μετρήθηκε με βάση την κύρια μέτρηση της μελέτης, την HAM-D, αλλά οι επιδράσεις στις δευτερεύουσες μετρήσεις – περιλαμβανομένων του BDI, της Symptom Checklist-90 depression subscale (dSCL-90 [υποκλίμακας κατάθλιψης Καταλόγου Συμπτωμάτων-90]), της Clinical Global Impression (CGI [Κλινικής Σφαιρικής Εντύπωσης]) και του ποσοστού απάντησης – ευνοούσαν τη μιρταζαπίνη έναντι του placebo. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, στατιστικά σημαντικές επιδράσεις υπέρ της μιρταζαπίνης έναντι του placebo παρατηρήθηκαν όσον αφορά τη βαθμολόγηση βαρύτητας (severity) του CGI και την dSCL90, αλλά όχι όσον αφορά άλλες μετρήσεις της κατάθλιψης ή της απάντησης στη θεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συγκρίσιμες όσον αφορά τη μιρταζαπίνη και το placebo και δεν υπήρχαν επιδράσεις της θεραπείας στον καρδιακό ρυθμό ή στις παραμέτρους της καρδιακής αγωγιμότητας.
Επιπρόσθετα, σε μια άλλη μικρή μελέτη, 50 διαδοχικοί ασθενείς με οξύ ΜΙ τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία όπως συνήθως (treatment as usual) ή σε παρέμβαση (122). Όλοι οι ασθενείς κατόπιν υποβλήθηκαν σε ψυχιατρική αξιολόγηση. Έντεκα ασθενείς της ομάδας παρέμβασης και 6 της ομάδας θεραπείας όπως συνήθως ανταποκρίνονταν στα κριτήρια του DSM-IV για τη μείζονα κατάθλιψη. Όσοι ασθενείς της ομάδας παρέμβασης ανταποκρίνονταν στα κριτήρια της MDD υποβλήθηκαν σε θεραπεία με σερτραλίνη. Οι ασθενείς της ομάδας θεραπείας όπως συνήθως δεν έλαβαν ψυχιατρική θεραπεία εκτός αν συνταγογραφήθηκε εκτός του πρωτοκόλλου έρευνας, οπότε τα στοιχεία τους λογοκρίθηκαν. Ύφεση σημειώθηκε στο 90% των καταθλιπτικών ασθενών στην ομάδα παρέμβασης έναντι 33% των καταθλιπτικών ασθενών στην ομάδα θεραπείας όπως συνήθως. Παρατηρήθηκε μια τάση για λιγότερα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάματα, η οποία ευνοούσε την κατάσταση της παρέμβασης. Πέρα από το μικρό της μέγεθος δείγματος, ένας άλλος περιορισμός της μελέτης αυτής ήταν η μη τυφλοποιημένη θεραπεία, αν και οι ψυχιατρικές εκτιμήσεις ήταν τυφλές στην κατάσταση της θεραπείας.
Ελάχιστα στοιχεία υπάρχουν σχετικά με άλλα αντικαταθλιπτικά για τη θεραπεία ασθενών με CHD. Σε μια μικρή (n = 28) μελέτη ανοικτής επισήμανσης της νεφαζοδόνης σε δόσεις έως και 600 mg ημερησίως για ασθενείς με MDD και CHF, δεν υπήρχε σημαντική αποχώρηση από τη μελέτη (dropout) λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, αλλά το ποσοστό απάντησης σε όσους ολοκλήρωσαν 12 εβδομάδες θεραπείας (n = 1) ήταν πάνω από 74%. Η κύρια καρδιαγγειακή επίδραση που παρατηρήθηκε ήταν ο μειωμένος καρδιακός ρυθμός (123).
Η βουπροπιόνη (124) και η βενλαφαξίνη (125) είναι δυνατό να συνδέονται περιστασιακά με υπέρταση. Οι αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, αν και δεν ελέγχθηκαν σε ασθενείς με CHD, προκαλούν ορθοστατική υπόταση, είναι δυνατό να αλληλεπιδρούν με τα υπερτασιγονα και μπορούν να προκαλέσουν υπέρταση μετά από έκθεση στην τυραμίνη. Παρά την ανησυχία για υπέρταση, πρέπει να σημειωθεί ότι η βουπροπιόνη έχει αποδειχθεί ότι βοηθά αποτελεσματικά τους ασθενείς που έχουν εισαχθεί στο νοσοκομείο με οξεία CHD να επιτύχουν αποχή (abstinence) από το κάπνισμα στους τρεις μήνες (37,1% έναντι 26,8%, p = 0,08) (126).
Περιληπτικά, οι καλύτερες διαθέσιμες ενδείξεις ευνοούν τη σιταλοπράμη και τη σερτραλίνη ως φαρμακοθεραπεία πρώτης γραμμής για την κατάθλιψη, και ιδιαίτερα για την MDD, σε ασθενείς με CHD ή CHF. Η μιρταζαπίνη, η βουπροπιόνη, η βενλαφαξίνη και ιδιαίτερα τα τρικυκλικά φάρμακα πρέπει να θεωρούνται θεραπευτικές επιλογές δεύτερης και τρίτης γραμμής (127).
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Εκτεταμένες έρευνες έχουν δείξει ότι η κατάθλιψη είναι σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη CHD – από την άποψη της κοινότητας, του ψυχιατρικού ασθενούς και του καρδιοπαθούς ασθενούς. Πιο πρόσφατα, υποστηρίχθηκε ότι είναι σημαντική η χρονική στιγμή έναρξης της κατάθλιψης όσον αφορά τα καρδιακά νοσήματα. Σχετιζόμενα ψυχολογικά χαρακτηριστικά έχουν αναφερθεί ως παράγοντες κινδύνου επίσης και οι ισχυρότερες συσχετίσεις του κινδύνου έχουν διαπιστωθεί με το οξύ και χρόνιο ψυχοκοινωνικό στρες. Η εχθρικότητα, η προσωπικότητα Τύπου D και η ζωτική εξάντληση παραμένουν τομείς ενεργής έρευνας.
Από τους προτεινόμενους μηχανισμούς που συνδέουν την κατάθλιψη και τα καρδιακά νοσήματα, οι ισχυρότερες ενδείξεις μέχρι σήμερα αφορούν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων στην κατάθλιψη και τις πολλαπλές βλαβερές επιδράσεις της κατάθλιψης στη συμπεριφορά και στην τήρηση της φαρμακευτικής αγωγής. Η δυσρύθμιση του αυτόνομου νευρικού συστήματος, οι φλεγμονώδεις αλλαγές και άλλοι μηχανισμοί παραμένουν ανοικτοί στη μελέτη.
Ο επιπολασμός της κατάθλιψης στη CHD είναι περίπου τριπλάσιος από ότι στη γενική κοινότητα (community). Το εύρημα αυτό είναι σημαντικά σταθερό σε όλους τους υποπληθυσμούς (subpopulations), που περιλαμβάνουν εκείνους με πρόσφατα διαγνωσθείσα CHD, με σταθερή CHD, ασθενείς με ασταθή στηθάγχη και ασθενείς σε κατάσταση μετά από ΜI και κατάσταση μετά από CABG, καθώς επίσης και ασθενείς με CHF.
Αρκετές μελέτες έχουν αποδείξει την ασφάλεια και τουλάχιστον μέτρια αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία της κατάθλιψης στα καρδιακά νοσήματα, αλλά δεν έχει αποδειχθεί ακόμα ότι η θεραπεία μπορεί να επηρεάσει την καρδιακή έκβαση. Οι σημερινές και οι μελλοντικές έρευνες αποσκοπούν ενεργά στην καλύτερη κατανόηση της γνωστής συσχέτισης και στη βελτίωση των εκβάσεων.
Σημαντική δήλωση: Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει καμία σύγκρουση συμφερόντων και μόνο οι ίδιοι είναι υπεύθυνοι για το περιεχόμενο και τη σύνταξη του άρθρου αυτού.