Αιματολογικές διαταραχές που προκαλούνται από φάρμακα Β. Διαταραχές της κοκκιώδους σειράς

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

REVIEW

Αιματολογικές διαταραχές

που προκαλούνται από φάρμακα

Β. Διαταραχές της κοκκιώδους σειράς

Ανασκοπούνται οι διαταραχές της κοκκιώδους σειράς που μπορεί να προκληθούν από τη θεραπευτική χορήγηση διαφόρων φαρμάκων και ουσιών. Είναι

γεγονός ότι διάφορα φάρμακα είναι δυνατόν να προκαλέσουν διαταραχές

στην παραγωγή, την ωρίμανση, τη λειτουργία και τη μορφολογία των κυττάρων της κοκκιώδους σειράς και ειδικότερα των πολυμορφοπυρήνων, ενώ

αρκετά –κυρίως κυτταροστατικά– φάρμακα προδιαθέτουν στην εμφάνιση

δευτεροπαθών μυελικών νεοπλασμάτων. Η έγκαιρη διερεύνηση και διάγνωση

των συγκεκριμένων διαταραχών θα βοηθήσει στη σωστότερη χρήση των εν

λόγω φαρμάκων στην καθημερινή κλινική πρακτική.

Copyright © Athens Medical Society

www.mednet.gr/archives

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE: ISSN 11-05-3992

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2010, 27(4):585-593

...............................................

Γ.Χρ. Μελέτης,

Κ. Κωνσταντόπουλος

...............................................

Α΄ Παθολογική Κλινική, Εθνικό και

Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών,

Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό»,

Αθήνα

Hematologic dyscrasias caused by

medication – Β. Dyscrasias of the

white blood cell series

Abstract at the end of the article

Λέξεις ευρετηρίου

Ακοκκιοκυτταραιμία

Ηωσινοφιλία

λευχαιμία σχετιζόμενη με την αγωγή

Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο σχετιζόμενο

με την αγωγή

ουδετεροπενία

ουδετεροφιλία

Φάρμακα

Υποβλήθηκε 10.10.2009

Εγκρίθηκε 22.10.2010

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Τα διάφορα αιματολογικά νοσήματα οφείλονται σε

ποικίλα αίτια, ενώ οι μηχανισμοί πρόκλησής τους είναι

συχνά πολύπλοκοι και πολυπαραγοντικοί. Εκτός από

τα πρωτογενή αιματολογικά νοσήματα –κληρονομικά

ή επίκτητα– η ιατρική θεραπευτική παρέμβαση για την

αντιμετώπιση του αιματολογικού νοσήματος (κακοήθους

ή όχι), αλλά και η χορήγηση διαφόρων φαρμάκων για

νοσήματα της γενικής παθολογίας, συνοδεύεται συχνά

από πολλές και μερικές φορές σημαντικές αιματολογικές

διαταραχές. οι διαταραχές αυτές αφορούν σε όλο σχεδόν

το φάσμα των αιματολογικών νοσημάτων και μπορεί να

επηρεάζουν τόσο την ερυθρά, την κοκκιώδη ή τη μεγακα-

ρυοκυτταρική σειρά, όσο και την πήξη και την αιμόσταση.

Τα τελευταία χρόνια φαίνεται ότι οι εν λόγω διαταραχές

είναι συχνές με την εισαγωγή και χρήση νέων –συμβατικών

ή ανασυνδυασμένων– φαρμάκων που χρησιμοποιούνται

όλο και πιο συχνά από ιατρούς κάθε ειδικότητας. Έτσι,

απαιτείται σαφής γνώση των συγκεκριμένων διαταραχών

για καλύτερη αξιολόγηση, αλλά και για έγκαιρη διάγνω

ση και αντιμετώπιση, καθώς και για την αποφυγή τυχόν

σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χρήση των

διαφόρων φαρμάκων.

2. ΝοΣΗμΑτΑ τΗΣ ΚοΚΚΙΩΔοΥΣ ΣΕΙρΑΣ

2.1. ουδετεροπενία-ακοκκιοκυτταραιμία

Για την εμφάνιση ουδετεροπενίας ευθύνονται ένας ή

περισσότεροι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί μεμονωμένοι

ή σε συνδυασμό (πίν. 1).1–6

ουδετεροπενία από φάρμακα μπορεί να εμφανιστεί

μετά τη λήψη διαφόρων μη στεροειδών αναλγητικών

(διπυρόνη), αντιθυρεοειδικών (καρβιμαζόλη), αντιαιμοπε-

ταλιακών (τικλοπιδίνη), ψυχοφαρμάκων (φαινοθειαζίνες),

νευροληπτικών και αντιεπιληπτικών (διφαινυλυδαντοΐ-

νη), αντιισταμινικών, αντιρευματικών, αντιμικροβιακών

(β-λακτάμες, κοτριμοξαζόλη, σουλφασαλαζίνη), αντιαρρυθ-

μικών (προκαϊναμίδη), αντιυπερτασικών (καπτοπρίλη) και

κυτταροστατικών φαρμάκων (πίν. 2).1–10,17–26 Φαίνεται ότι η

συχνότητα αυξάνεται με την ηλικία και πιθανόν εξαρτάται

586

Πίνακας 1. Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί για την εμφάνιση ουδετεροπενίας.

Ι. Ανεπάρκεια κοκκιοποίησης, «απλασία ή δυσπλασία»

Γ.Χ. ΜΕλΕΤΗΣ και Κ. ΚωΝΣΤΑΝΤοΠοΥλοΣ

Μείωση της συνολικής μυελικής παραγωγής (υποπλασία της κοκκιώδους σειράς). Ιδιοπαθής ή λόγω τοξικής δράσης των φαρμάκων (κυτταροστα-

τικά, αντιμεταβολίτες, φαινοθειαζίνες κ.λπ.) ή αναστολή από φάρμακα μέσω ενός μηχανισμού υπερευαισθησίας

Μείωση της αποδοτικής μυελικής παραγωγής πολυμορφοπυρήνων (υπερπλασία της κοκκιώδους σειράς) με διαταραχές ωρίμανσης και ενδείξεις ενδο-

μυελικής καταστροφής (στερητικές αναιμίες, φάρμακα όπως αντιμεταβολίτες, ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος κ.ά.). Η ανεπαρκής κοκκιοποίηση

–μείωση του ρυθμού πολλαπλασιασμού των κυττάρων, πρόωρη ενδομυελική καταστροφή, αναστολή εξόδου ώριμων πολυμορφοπυρήνων

στο περιφερικό αίμα– μπορεί να αφορά στα ίδια τα κύτταρα της κοκκιώδους σειράς ή να οφείλεται σε εξωκυτταρικά αίτια

Κυτταρικά αίτια: Βλάβη των CFU-C ή των CFU-S (κληρονομική ή επίκτητη, ιονίζουσες ακτινοβολίες, βενζόλιο, φάρμακα, ιδιοπαθείς)

Μη κυτταρικά αίτια: Αναστολείς των CFU-C (αυτοαντισώματα, ανοσοσυμπλέγματα, Τ-λεμφοκύτταρα, ιντερφερόνη, LIA, ΝΙΑ: (leucocyte ή

neutrophil inhibiting activity). Αναστολείς των CSF (λακτοφερίνη, ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, φυλλικού οξέος, σιδήρου, χαλκού, λοιμώξεις από

βακτηρίδια ή ιούς, τοξίνες, ανοσοσφαιρίνες)

ΙΙ. μείωση της επιβίωσης των πολυμορφοπυρήνων λόγω αυξημένης περιφερικής χρησιμοποίησης (υποξείες λοιμώξεις), αυξημένης κατα-

κράτησης ή καταστροφής στο σπλήνα (υπερσπληνισμός) ή αυξημένης καταστροφής από ανάπτυξη αντιλευκοκυτταρικών αντισωμάτων ή

από φάρμακα που προκαλούν παραγωγή «απτινών» και αντιδράσεις τύπου πυραμιδόνης (φάρμακο+απτίνη+ πολυμορφοπύρηνο)

Κυτταρικά αίτια: Δυσκοκκιοποιήσεις (συγγενείς, επίκτητες)

Μη κυτταρικά αίτια:

Ανοσολογικά: Αυτοαντισώματα, ανοσοσυμπλέγματα

Μικροβιακές τοξίνες;

Σπληνομεγαλία: Συνάθροιση και φαγοκυττάρωση

Καλοήθης ή κακοήθης ιστιοκυττάρωση (αύξηση φαγοκυτταρικού συστήματος)

ΙΙΙ. Δυσκολία στην απελευθέρωση των πολυμορφοπυρήνων από το μυελό των οστών

Κληρονομικές

Επίκτητες (δυσκοκκιοποιήσεις)

Ανεπάρκεια αιμοποιητικών παραγόντων

Χημικές ουσίες

Ανοσολογικές

Ιδιοπαθείς (μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα)

IV. Αύξηση της περιθωριακής δεξαμενής. Ανώμαλη κατανομή στο κυκλοφορούν και περιθωριακό διαμέρισμα των πολυμορφοπυρήνων και μερικές

φορές και στο μυελικό διαμέρισμα των κατά τα άλλα φυσιολογικά παραγόμενων και επιβιούντων πολυμορφοπυρήνων (ψευδείς ουδετεροπενίες,

στις οποίες αποδίδονται πολλές οικογενείς ουδετεροπενίες)

Κληρονομική

Επίκτητη

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Κίρρωση

Μονοκλωνικές παραπρωτεϊναιμίες

Υποθυρεοειδισμός

λοιμώξεις από βακτηρίδια και ιούς

Επίκτητες αιμοποιητικές δυσπλασίες

Κλιμακτήριος

V. μείωση της συνολικής παραγωγής πολυμορφοπυρήνων ή μη αποδοτική κοκκιοποίηση σε συνδυασμό με μείωση της επιβίωσης στην

περιφέρεια. λευχαιμίες και άλλα μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα που συνδυάζονται με υπερσπληνισμό, σηψαιμία ή ύπαρξη λευκοσυγκολλητινών,

καθώς και μετά από μακρά χορήγηση αντιμεταβολιτών (μείωση της παραγωγής ή και παραγωγή μη φυσιολογικών πολυμορφοπυρήνων που

καταστρέφονται ταχέως στην περιφέρεια)

VI. μη καλή απελευθέρωση από το μυελό των οστών. Κληρονομική ή επίκτητη δυσκοκκιοποίηση (ανεπάρκειες αιμοποιητικών παραγόντων,

χημικά προϊόντα, ανοσολογικά αίτια και ιδιοπαθής, όπως συμβαίνει στα προλευχαιμικά σύνδρομα κ.λπ.)

από τη μεγαλύτερη χρήση φαρμάκων, ενώ ενδεχομένως

είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες.

Σε μερικές περιπτώσεις ο μηχανισμός είναι ανοσολογικός,

όπως συμβαίνει στις πενικιλίνες, που δρουν ως απτίνες για

δημιουργία αντισωμάτων κατά των πολυμορφοπυρήνων.

Σε άλλες περιπτώσεις αυξάνεται η απόπτωση των πολυ-

μορφοπυρήνων (κλοζαπίνη) ή η καταστροφή τους με τη

μεσολάβηση του συμπληρώματος (προπυλοθειουρακίλη),

ενώ μερικά φάρμακα προκαλούν μια δοσοεξαρτώμενη

καταστολή της κοκκιοποίησης (β-λακτάμες, καρβαμαζεπί-

νη, βαλπροϊκό οξύ) ή δρουν τοξικά στις προβαθμίδες της

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΚοΚΚΙωΔοΥΣ ΣΕΙΡΑΣ ΑΠο ΦΑΡΜΑΚΑ

Πίνακας 2. Φάρμακα και ουσίες που ενοχοποιούνται με άλλοτε άλλη συχνότητα για πρόκληση λευκοπενίας ή ακοκκιοκυτταραιμίας.

• Οινόπνευμα

• Αλκυλιούντες παράγοντες: Χλωραμβουκίλη κ.λπ.

• Άλλα κυτταροστατικά

• Βενζόλιο και παράγωγα

587

• Αναλγητικά και αντιφλεγμονώδη: Ακεταμινοφαίνη, αμινοπυρίνη και παράγωγα, ασπιρίνη, διπυρόνη, δικλοφενάκη, διφλουνιζάλη, ιβουπροφαίνη,

ινδομεθακίνη, καρβαμαζεπίνη, μεταμιζόλη, μεφαιναμικό οξύ, μπενοξεπροφαίνη, μπουκιλαμίνη, ναπροξένη, πενταζοκίνη, πιροξικάμη, σουλινδάκη,

τενοξικάμη, τολμετίνη, φαιμοπροφαίνη, φαινακετίνη, φαινυλβουταζόνη κ.ά.

• Αντιαρρυθμικά: Αζμαλίνη, αμιωδαρόνη, απρινδίνη, δισοπυραμίδη, κινιδίνη, προκαϊναμίδη κ.ά.

• Αντιαιμοπεταλιακά: Τικλοπιδίνη

• Αντιβιοτικά – φάρμακα κατά λοιμώξεων: Αβακαβίρη, ακυκλοβίρη, αμοδιακίνη, αμοξικιλίνη-κλαβουλανικό οξύ, αμπικιλίνη, ατοβακόνη, βανκομυκίνη,

γενταμικίνη, δαψόνη, εθαμβουτόλη, ερυθρομυκίνη, ζιδοβουδίνη, θειακεταζόνη, ιμιπενέμη, ινδιναβίρη, ισονιαζίδη, καρμπενικιλίνη, κετοκοναζόλη,

κεφαλεξίνη, κεφαλοθίνη, κεφαμανδόλη, κεφαπυρίνη, κεφεπίμη, κεφοταξίμη, κεφουροξίμη, κεφραδίνη, κεφταζιδίμη, κεφτριαξόνη, κινίνη, κλαρι-

θρομυκίνη, κλινδαμυκίνη, κλοξακιλίνη, λεβαμιζόλη, λινκομυκίνη, λινεζολίδη, μακρολίδες, μεβενδαζόλη, μεθικιλίνη, μεπακρίνη, μετρονιδαζόλη,

μινοκυκλίνη, ναφσιλίνη, νιτροφουραντοΐνη, νιφουροξαζίδη, νοβοβιοκίνη, νορφλοξασίνη, ογκμεντίνη, οξακυκλίνη, πενικιλίνες, πιπερακιλίνη,

πυριμεθαμίνη, ριστοσετίνη, ριφαμπικίνη, σιπροφλοξασίνη, στρεπτομυκίνη, σουλφασαλαζίνη, σουλφοναμίδες, τερβιναφίνη, τετρακυκλίνη, τικαρ-

κιλίνη, τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, υδροξυχλωροκίνη, φλουκοναζόλη, φλουκυτοσίνη, φουσιδικό οξύ, χλωραμφαινικόλη, χλωρογουανίδη,

χλωροκίνη κ.ά.

• Αντιεπιληπτικά: Βαλπροϊκό οξύ, διφαινυλυδαντοΐνη και άλλα παράγωγα υδαντοΐνης, αιθοσουξιμίδη, καρβαμαζεπίνη, λαμοτριγίνη, λαμπτριγκίνη,

μεσαντοΐνη, τριδιόνη, τριμεθαδιόνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη κ.ά.

• Αντιθυρεοειδικά: Θειουρακίλη, καρβιμαζόλη, μεθιμαζόλη, θειαμαζόλη, προπυλοθειουρακίλη, υπερχλωρικό κάλιο, θεοκυανικό κάλιο κ.ά.

• Αντιδιαβητικά: Γλιβενκλαμίδη, καρβουταμίδη, τολβουταμίδη, χλωροπροπαμίδη κ.ά.

• Αντινεοπλασματικά: Αμινογλουτεθιμίδη, αμυγδαλίνη, ετανερσέπτη, ιματινίμπη, νιλουταμίδη, ριτουξιμάμπη, ταμοξιφένη, φλουταμίδη

• Αντιρευματικά: Άλατα χρυσού, ινφλιξιμάμπη, λεβαμιζόλη, πενικιλαμίνη, σουλφασαλαζίνη κ.ά.

• Αντιισταμινικά: Θεναλιδίνη, μεθαφενιλίνη, τριπελεναμίνη, χλωροφενιραμίνη κ.ά.

• Σουλφοναμίδες:Αζουλφιδίνη, σουλφανιλαμίδη, σουλφαγουανιδίνη, σουλφαδιαζίνη, σουλφαθειαζόλη, σουλφαμεθοξυπυριδαζίνη, σουλφαπυριδίνη,

σουλφασαλαζίνη, σουλφισοξαζόλη, τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη κ.ά.

• Φάρμακα καρδιαγγειακού:Ακετυλδιγοξίνη, αμιωδαρόνη, απρινδίνη, βεζαφιβράτη, διγοξίνη, βεσναρινόνη, θειαζιδικά διουρητικά, καπτοπρίλη, κινιδίνη,

κλοπιδογρέλη, λισινοπρίλη, μεθυλντόπα, μετολαζόνη, μπεπριδίλη, προκαϊναμίδη, προπαφαινόνη, προπρανολόλη, ραμιπρίλη, σπειρονολακτόνη,

τικλοπιδίνη, υδραλαζίνη, φαινινδιόνη, φλουμπιπροφαίνη, φουροσεμίδη κ.ά.

• Φάρμακα γαστρεντερικού: Μεσαλαζίνη, μετιαμίδη, μετοκλοπραμίδη, oμεπραζόλη, πιρενζεπίνη, ρανιτιδίνη, σιμετιδίνη, φαμοτιδίνη κ.ά.

• Ψυχοτρόπα φάρμακα: Αλοπεριδόλη, αμοξαπίνη, δεσιπραμίνη, διαζεπάμη, δοθιεπίνη, δοξεπίνη, ζιπρασιδόνη, θειοριδαζίνη, ιμιπραμίνη, ινδαλπίνη,

κλοζαπίνη, κυαναμίδη, λεβοπρομαζίνη, μαπροτιλίνη, μεθοτριμεπραζίνη, μεπαζίνη, μεπροβαμάτη, μιανσερίνη, ολανζαπίνη, προμαζίνη, προχλω-

ροπεραζίνη, ρισπεριδόνη, τιαπρίδη, φαινοθειαζίνες, φλουοξετίνη, χλωριμιπραμίνη, χλωροπρομαζίνη, χλωροδιαζεποξίδη κ.ά.

• Άλλα φάρμακα: Ακεταζολαμίδη, ακετυλοκυστεΐνη, ακετοσουλφόνη, ακιτρετίνη, αλλοπουρινόλη, αμινογλουτεθιμίδη, απρινδίνη, βρωμοφαινιρα-

μίνη, γ-σφαιρίνες IV, δαψόνη, δεφεριπρόνη, δινιτροφαινόλη, διπυριδαμόλη, δοβεσιλικό ασβέστιο, εθακρυνικό οξύ, ενώσεις αντιμονίου, ενώσεις

αρσενικού, κινίνη, κουμαρινικά, λεβοντόπα, μεσαλαζίνη, μεθαπυριλένη, μεθαζολαμίδη, μεμπυδρολίνη, μπεζαφιμπράτη, ολανζαπίνη, πενικιλαμίνη,

πλασμοκίνη, πρεδνιζόνη, προκαϊναμίδη, προμεθαζίνη, προπανολόλη, ρετινοϊκό οξύ, ριλουζόλη, ριτοδρίνη, τολβουταμίδη, τριπελεναμίνη, φαινιν-

διόνη, υδραργυρικά διουρητικά, υοχιμβίνη, φλουταμίδη, DDT κ.ά.

κοκκιώδους σειράς (βουσουλφάνη, μεταμιζόλη, τικλοπιδί-

νη, εθοσουξιμίδη, χλωροπρομαζίνη).18,27–31 Αρκετά συχνά

δεν ενοχοποιείται το ίδιο το φάρμακο αλλά οι ενδιάμεσοι

μεταβολίτες του.1–10 Πολλές φορές, η παθογένεια είναι

εξαιρετικά ετερογενής και όχι πάντα γνωστή. Σε αρκετές

περιπτώσεις η ουδετεροπενία εμφανίζεται μετά από πα-

ρατεταμένη λήψη του φαρμάκου (μείωση των GM-CFU,

πιθανότατα μείωση της κοκκιώδους σειράς και υποπλα-

στικός μυελός),26,31,32 σε άλλες περιπτώσεις προκαλείται

μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση (πιθανότατα

ανοσολογικός μηχανισμός), ενώ αρκετές φορές ενοχο-

ποιείται βλάβη του μικροπεριβάλλοντος του μυελού των

οστών.30,31 Πολλές φορές εμπλέκονται άλλοι μηχανισμοί,

όπως τα κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα, οι απτίνες, η

αυτοανοσία και οι οξειδωτικές δράσεις του φαρμάκου ή

των μεταβολιτών του,26,31–33 όπως σε διαταραχές της μυε-

λοϋπεροξειδάσης, της NADPH-οξειδάσης, σε μείωση του

ATP ή και της γλουταθειόνης, που προκαλούν ουδετερο-

πενία λόγω αυξημένης απόπτωσης.34 Για μερικά φάρμακα

πιθανότατα υπάρχουν επιπλέον παράγοντες κινδύνου,

όπως είναι το HLA (συσχέτιση κλοζαπίνης με το HLA-B27

και το ΗLA-B38), τα υποκείμενα νοσήματα (καπτοπρίλη

σε ρευματοειδή αρθρίτιδα), η νεφρική ανεπάρκεια ή η

συνδυασμένη θεραπεία με προβενεσίδη.21,34

588

Τα τελευταία χρόνια, η χρήση του αντι-CD20 αντισώμα-

Γ.Χ. ΜΕλΕΤΗΣ και Κ. ΚωΝΣΤΑΝΤοΠοΥλοΣ

Πίνακας 3. Μηχανισμοί πρόκλησης ακοκκιοκυτταραιμίας – ενοχοποι-

τος ριτουξιμάμπη σε λεμφοϋπερπλαστικά και αυτοάνοσα

νοσήματα μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση

ουδετεροπενίας, συνήθως όψιμης.35

Αρκετά συχνά η ουδετεροπενία εμφανίζεται οξέως,

είναι σοβαρή με σχεδόν εξαφάνιση των πολυμορφοπυ-

ρήνων και λαμβάνει χαρακτήρα ακοκκιοκυτταραιμίας.

Στο μυελό, υπάρχει αναστολή της κοκκιώδους σειράς

σε κάποιο στάδιο ωρίμανσης –συνήθως στο στάδιο του

προμυελοκυττάρου– ή πλήρης απουσία κυττάρων της

κοκκιώδους σειράς1–10 (πίν. 3).

2.2. Πολυμορφοπυρήνωση

Η αύξηση των κυκλοφορούντων πολυμορφοπυρήνων

οφείλεται σε αρκετούς παθογενετικούς μηχανισμούς που

αφορούν στην παραγωγή, την ωρίμανση, την απελευ-

θέρωση από το μυελό των οστών, την κυκλοφορία στο

περιφερικό αίμα και τη μετανάστευσή τους προς τους

ιστούς1–10,36 (πίν. 4). Στην κλινική πράξη, συνήθως αυτή η

κατάταξη δεν μπορεί να εφαρμοστεί με ακρίβεια και οι

εμφανιζόμενες πολυμορφοπυρηνώσεις προκαλούνται από

περισσότερους του ενός μηχανισμούς.

Η πολυμορφοπυρήνωση συνήθως συνοδεύει διάφορα

μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα, καθώς και φλεγμονώδη

νοσήματα και λοιμώξεις.

οι αδρενεργικοί αγωνιστές, η επινεφρίνη και τα κορ-

τικοειδή προκαλούν πολυμορφοπυρήνωση μέσω ανακα-

τανομής της περιθωριακής δεξαμενής προς την κυκλο-

φορούσα δεξαμενή. Η αιτιοχολανολόνη, τα κορτικοειδή

και οι μικροβιακές ενδοτοξίνες μέσω της ταχείας εξόδου

και κυκλοφορίας στο περιφερικό αίμα των πολυμορφοπυ-

ρήνων των «αποθηκών» του μυελού.37,38 οι συγκεκριμένες

πολυμορφοπυρηνώσεις είναι άμεσες και οφείλονται σε

μεταφορά των πολυμορφοπυρήνων από την περιθωριακή

στην κυκλοφορούσα δεξαμενή και πιο καθυστερημένες

–μετά από μερικές ώρες– όταν οφείλονται στην απελευθέ-

ρωση πολυμορφοπυρήνων από τις αποθήκες του μυελού.

Συνήθως, η πολυμορφοπυρήνωση σε αυτές τις περιπτώσεις

είναι παροδική και υποχωρεί μετά από απομάκρυνση του

υπεύθυνου αιτίου (σωματική άσκηση, ηλεκτροπληξία, πό-

νος, τραυματισμός, χειρουργική επέμβαση, σπασμοί κ.λπ.)

ή διαρκεί περισσότερο (δηλητηριάσεις, λοιμώξεις, υποξία,

θεραπεία με κορτικοειδή κ.λπ.). Εξάλλου, τα κορτικοειδή

εμποδίζουν επιπλέον, όπως αναφέρθηκε, την έξοδο των

πολυμορφοπυρήνων από το αίμα προς τους ιστούς, ενώ

όταν χορηγούνται για μακρύ χρονικό διάστημα έχουν

διεγερτική δράση στην κοκκιοποίηση.

ουδετεροφιλία επίσης προκαλείται από το λίθιο39

ούμενα φάρμακα.

Ανοσο-αλλεργικός μηχανισμός

– Καθήλωση των συμπλεγμάτων αντιγόνου (φάρμακο)-αντισώματος

κατά του φαρμάκου στην επιφάνεια των πολυμορφοπυρήνων και των

πρόδρομων μορφών τους, που έχει ως αποτέλεσμα την καταστροφή

τους (οξεία εμφάνιση ουδετεροπενίας)

– Προηγούμενη ευαισθητοποίηση

– Σύμβαμα που δεν συνδέεται με τη δόση (για την πρόκληση

ακοκκιοκυτταραιμίας αρκεί μια ελάχιστη δόση του φαρμάκου)

– Μπορεί να αφορά έως και στις πρόδρομες μυελικές προβαθμίδες των

πολυμορφοπυρήνων (π.χ. αμινοπυρίνη)

– Μπορεί να αφορά μόνο στα ώριμα πολυμορφοπύρηνα (π.χ. κινιδίνη)

Τοξικός μηχανισμός

–Άμεση κυτταροτοξικότητα του φαρμάκου στα κύτταρα της κοκκιώδους

σειράς (προοδευτική εγκατάσταση της ουδετεροπενίας)

– Όχι προηγούμενη ευαισθητοποίηση

– Σύμβαμα που συνδέεται με τη δόση και τη διάρκεια χορήγησης του

φαρμάκου

– Φάρμακα τοξικά για όλα τα άτομα (κυτταροστατικά)

– Φάρμακα τοξικά για μερικά άτομα (εμπλέκονται ενζυμικές διαταραχές

στο μεταβολισμό του φαρμάκου) (φαινοθειαζίνες, σουλφοναμίδες,

αντιφλεγμονώδη)

Ενοχοποιούμενα φάρμακα

– Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (φαινυλβουταζόνη, ινδομεθακίνη)

– Σκευάσματα που περιέχουν αμινοπυρίνη και νοραμινοπυρίνη

– Σουλφοναμίδες: Αντιβιοτικά (σουλφαμεθοξαζόλη/τριμεθοπρίμη),

υπογλυκαιμικά ή θειαζιδικά παράγωγα

– Αντιβιοτικά: Αμπικιλίνη, κεφαλοθίνη, νοβοβιοκίνη κ.λπ.

– Συνθετικά αντιθυρεοειδικά (καρβιμαζόλη)

– D-πενικιλαμίνη

– L-dopa

– Φαινυλινδανεδιόνη

– Βαρβιτουρικά

– Φαινοθειαζίνες (χλωροπρομαζίνη, προμεθαζίνη)

– Υδαντοΐνες

– Καπτοπρίλη

– Χλωραμφαινικόλη

– Ψυχοτρόπα (κλοζαπίνη)

και μετά από χορήγηση αυξητικών παραγόντων (G-CSF,

GM-CSF), ηπαρίνης και ισταμίνης. H χρήση διαφόρων

αντιβιοτικών, G-CSF και τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθοξα-

ζόλης μπορεί, εκτός από την πολυμορφοπυρήνωση, να

συνοδεύεται και από επώδυνες δερματικές εκδηλώσεις

και πυρετό (σύνδρομο Sweet).40

2.3. Ηωσινοφιλία

H ηωσινοφιλία μπορεί να οφείλεται σε μια ιδιαίτερη αι-

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΚοΚΚΙωΔοΥΣ ΣΕΙΡΑΣ ΑΠο ΦΑΡΜΑΚΑ

Πίνακας 4. Παθογενετικοί μηχανισμοί πρόκλησης πολυμορφοπυρή-

νωσης.

Ι. Ανακατανομή της περιθωριακής δεξαμενής και της κυκλοφορού-

589

Πίνακας 5. Aντιδράσεις σε φάρμακα που συνοδεύονται από ηωσινοφιλία

(φάρμακο ως αλλεργιογόνο συνδεόμενο με κάποιο άλλο μεγαλύ τερο

μόριο που δρα ως απτίνη).

σας δεξαμενής των πολυμορφοπυρήνων που έχει ως αποτέλεσμα

αύξηση της δεύτερης

Πολυμορφοπυρήνωση στις οξείες ή τις χρόνιες δηλητηριάσεις, ανοξία,

λοιμώξεις, έντονη άσκηση, καταστάσεις stress και κατά τη χορήγηση

φαρμάκων τύπου αδρεναλίνης

ΙΙ. ταχεία έξοδος και κυκλοφορία στο περιφερικό αίμα των πολυ-

μορφοπυρήνων των «αποθηκών» του μυελού

Πολυμορφοπυρήνωση ως οξεία απάντηση μετά από τη χορήγηση

ενδοτοξίνης, κορτικοειδών ή αιτιοχολανολόνης, καθώς και στις

καταστάσεις stress

ΙΙΙ. Αναστολή της εξόδου των πολυμορφοπυρήνων προς τους

ιστούς

Πολυμορφοπυρήνωση που παρατηρείται στη χρόνια λήψη κορτι-

κοειδών

ΙV. Αύξηση της μυελικής παραγωγής

Πολυμορφοπυρήνωση που αφορά σε όλα τα διαμερίσματα κατανομής

• Άλατα χρυσού

• Αλλοπουρινόλη

• Αμεθοπτερίνη

• Αμινογλυκοσίδες

• Ασπιρίνη

• Βεκλομεταζόνη

• Ηπαρίνη

• Καρβαμαζεπίνη

• Κεφαλοσπορίνες

• Μεφαινεσίνη

• Νιτροφουραντοΐνη

• Παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ

• Πενικιλίνη

• Ριφαμπικίνη

• Σουλφοναμίδες

• Τετρακυκλίνες

• Υλικό λεμφαγγειογραφίας

• Φαινοθειαζίνες

• Φαινινδιόνη

• Χλωροπρομαζίνη

• Χλωροπροπαμίδη

τους και συνήθως παρατηρείται κατά τη διάρκεια λοιμώξεων και

φλεγμονών, νεοπλασμάτων, ενδοκρινικών νοσημάτων, κατά τη φάση

της αναγέννησης του μυελού και στα μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα

(στη μυελοσκλήρυνση προστίθεται και η σπληνική παραγωγή) ή τη

χορήγηση αυξητικών αιμοποιητικών παραγόντων

V. Αύξηση της μυελικής παραγωγής και σύγχρονη αύξηση της

επιβίωσης των πολυμορφοπυρήνων στο περιφερικό αίμα

Πολυμορφοπυρήνωση στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία

ματολογική διαταραχή ή να είναι δευτεροπαθής σε διάφορα

νοσήματα, παρασιτώσεις, έκθεση σε αλλεργιογόνα ή και

μετά από λήψη φαρμάκων.1–10,41–49 Τα συχνότερα ενοχοποι-

ούμενα φάρμακα είναι οι πενικιλίνες, οι σουλφοναμίδες,

τα άλατα χρυσού, η αλλοπουρινόλη, η φαινυτοΐνη και η

καρβαμαζεπίνη (πίν. 5). Με τη λήψη φαρμάκων φαίνεται

ότι σχετίζονται διάφορα ηωσινοφιλικά σύνδρομα, με εκ-

δηλώσεις από διάφορα όργανα και συστήματα (πίν. 6).41–49

Συνήθως, μετά από λήψη αντιβιοτικών, αντιεπιληπτικών

αλλά και σπανιότερα από άλλα φάρμακα η ηωσινοφιλία

μπορεί να συνοδεύεται από εκτεταμένο εξάνθημα, πυρετό,

γενικά συμπτώματα και προσβολή διαφόρων οργάνων,

όπως εμφάνιση πνευμονίτιδας, ηπατίτιδας, νεφρίτιδας ή

περικαρδίτιδας (σύνδρομο DRESS)50 (πίν. 7). To σύνδρομο

δυνητικά είναι θανατηφόρο και πιθανότατα ενοχοποιείται

η επανενεργοποίηση του HHV6.51

3. μΥΕΛΙΚΑ ΝΕοΠΛΑΣμΑτΑ

3.1. Πολυκυτταραιμία

H πολυκυτταραιμία μπορεί να είναι πρωτοπαθές νόσημα

(ιδιοπαθής πολυκυτταραιμία) ή να οφείλεται δευτεροπαθώς

σε χρόνια υποξαιμία, βαρύ κάπνισμα, να συνοδεύει ποικίλους

όγκους (ωοθηκών, αιμαγγειοβλάστωμα παρεγκεφαλίδας,

Πίνακας 6. Ηωσινοφιλικά σύνδρομα από φάρμακα.

Γενικευμένο εξάνθημα με ή χωρίς πυρετό

οποιοδήποτε φάρμακο, κυρίως αντιβιοτικά

Διάμεση νεφρίτιδα με ηωσινοφιλουρία

Αντιβιοτικά, χρυσός, αλλοπουρινόλη

Πνευμονικά διηθήματα

Νιτροφουραντοΐνη, μινοκυκλίνη, ναπροξένη, φαινυλβουταζόνη, πιροξι-

κάμη, σουλινδάκη, σουλφοναμίδες, νιμεσουλίδη, τολφαιναμικό οξύ

Πλευροπνευμονικές εκδηλώσεις

Δαντρολένιο νατριούχο, μπλεομυκίνη, μεθοτρεξάτη

Ηπατίτιδα

Φαινοθειαζίνες, πενικιλίνες, τολβουταμίδη, αλλοπουρινόλη, μεθοτρε-

ξάτη, φθοριοκινολόνες

Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα

Αλλοπουρινόλη, φαινυτοΐνη

Χρόνια παραρινοκολπίτιδα-πολύποδες-άσθμα

Ασπιρίνη

Σύνδρομο ηωσινοφιλίας-μυαλγίας

L-τρυπτοφάνη

Σύνδρομο DRESS

ηπάτωμα) ή να οφείλεται σε λήψη διαφόρων φαρμάκων,

όπως είναι τα αναβολικά στεροειδή και η ανασυνδυασμένη

ερυθροποιητίνη (λήψη από αθλητές).1–6,52,53 Ψευδοπολυ-

κυτταραιμία μπορεί να εμφανιστεί μετά από χρόνια λήψη

διουρητικών λόγω της αιμοσυμπύκνωσης, ενώ η μάζα των

ερυθρών παραμένει στα φυσιολογικά όρια.

3.2. Μυελοδυσπλαστικά νεοπλάσματα – λευχαιμίες

Τα μυελοδυσπλαστικά νεοπλάσματα/σύνδρομα (ΜΔΣ)

590

Πίνακας 7. Φάρμακα που σχετίζονται με το σύνδρομο DRESS.

Αρωματικά αντισπασμωδικά

Καρβαμαζεπίνη

Πριμιδόνη

Φαινοφαρβιτάλη

Φαινυτοΐνη

Μη αρωματικά αντισπασμωδικά

Βαλπροϊκό οξύ

Βενζοδιαζεπίνες

Γκαμπαπεντίνη

λαμοτριγίνη

Αντιμικροβιακά

Αβακαβίρη

Ισονιαζίδη

Μινοκυκλίνη

Νιτροφουραντοΐνη

Τερβιναφίνη

Σουλφοναμίδες

Δαψόνη

Σουλφασαλαζίνη

Σουλφοναμίδη

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη

Θαλιδομίδη

οξικάμη

Αντιυπερτασικά

Διλτιαζέμη

Καπτοπρίλη

Αντιδιαβητικά

Σορβινίλη

Άλλα

Αλλοπουρινόλη

είναι κλωνικά αιματολογικά νοσήματα που συνοδεύονται

από κυτταροπενία, άλλοτε άλλου βαθμού, και μη αποδοτική

αιμοποίηση. Αρκετές περιπτώσεις εξελίσσονται σε οξεία

λευχαιμία, ενώ υπάρχει ένα συνεχές φάσμα μορφολογικών

και κλινικών εκδηλώσεων μεταξύ των δύο νοσημάτων. οι

περισσότερες περιπτώσεις είναι ιδιοπαθείς, αλλά η έκθεση

σε τοξίνες, ακτινοβολία και διάφορα φάρμακα αυξάνει

τον κίνδυνο εμφάνισής τους.1–6,54,55 Τα δευτεροπαθή μυ-

ελοδυσπλαστικά σύνδρομα που σχετίζονται με τη λήψη

χημειοθεραπείας αποτελούν ένα πρώιμο στάδιο μιας

οξείας, μη λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (επικράτηση του

κακοήθους αιματολογικού κλώνου). Αν ο ασθενής επιζήσει

για αρκετό χρόνο από τις επιπλοκές της «προλευχαιμικής»

περιόδου (ουδετεροπενία, θρομβοπενία), είναι βέβαιη η

εξέλιξη σε οξεία λευχαιμία.

Γ.Χ. ΜΕλΕΤΗΣ και Κ. ΚωΝΣΤΑΝΤοΠοΥλοΣ

οι περισσότεροι ασθενείς που αναπτύσσουν ΜΔΣ/οξεία

μυελογενή λευχαιμία (οΜλ) ως επακόλουθο της προηγη-

θείσας θεραπείας για νόσο του Hodgkin ή μη Hodgkin

λεμφώματα εμφανίζουν χρωμοσωμικές διαταραχές (συχνά

πλήρη ή μερική απώλεια των χρωμοσωμάτων 5 ή 7 ή και

των δύο και ιδιαίτερα απώλεια της περιοχής 5q31.1, στην

οποία βρίσκεται το γονίδιο EGR1). οι συγκεκριμένοι ασθενείς

έχουν βραχύ χρόνο επιβίωσης. Το 50% των ασθενών στη

φάση της μυελοδυσπλασίας εμφανίζουν μονοσωμία 7, ενώ

στη φάση της οξείας λευχαιμίας μπορεί να προστεθούν και

άλλες χρωμοσωμικές διαταραχές. Η εμφάνιση μονοσωμίας

7 είναι συχνή σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως

θεραπεία με υψηλές δόσεις αλκυλιούντων παραγόντων ή

έχουν εκτεθεί σε βενζόλιο.1–6

Συχνότερα ενοχοποιούνται αλκυλιούντες παράγοντες

(>85% των ασθενών) (μουστάρδα, κυκλοφωσφαμίδη, μελφα-

λάνη, βουσουλφάνη, χλωραμβουκίλη). οι παράγοντες αυτοί

προκαλούν διαταραχές στις θέσεις και τη στερεομετρική

διάταξη των βάσεων του DNA, με αποτέλεσμα διαταραχές

αντιγραφής, απώλεια χρωμοσώματος ή μεταλλάξεις (η μελ-

φαλάνη είναι περισσότερο μεταλλαξιογόνος σε σχέση με

την κυκλοφωσφαμίδη).1–6 Ανάλογη δράση εμφανίζουν και

οι νιτροζουρίες, ενώ οι αντιμεταβολίτες, η δοξορουβικίνη

και η μπλεομυκίνη ενοχοποιούνται σπάνια για δευτεροπαθή

ΜΔΣ. Επίσης, ενοχοποιούνται οι επιποδοφυλλοτοξίνες, οι

νιτροζουρίες, η προκαρβαζίνη και τα παράγωγα πλατίνας,

ενώ εμφάνιση ΜΔΣ/οΜλ μπορεί να εκδηλωθεί και μετά

από χρόνια έκθεση σε βενζόλιο (5–20 φορές μεγαλύτερος

κίνδυνος), οργανικούς διαλύτες, παράγωγα πετρελαίου και

μερικά εντομοκτόνα.

ο κίνδυνος φαίνεται ότι σχετίζεται με τη συνολική δόση,

τη διάρκεια της θεραπείας και από το ίδιο το φάρμακο,

και εκδηλώνεται συνήθως σε διάστημα 2–10 ετών από τη

χρήση, ενώ πριν από την εμφάνιση της οξείας λευχαιμίας

συνήθως προηγείται η εμφάνιση μυελοδυσπλασίας. οι συ-

χνότερες λευχαιμίες είναι Μ1 ή Μ2 κατά FAB και συνήθως

συνοδεύονται από πολλαπλές χρωμοσωμικές διαταραχές

(συχνότερα διαγραφές στα χρωμοσώματα 5 και 7 ή εμφάνιση

τρισωμίας 8). Σε περιπτώσεις δευτεροπαθών ΜΔΣ/οΜλ

εμφανίζονται επίσης διαταραχές στα χρωμοσώματα 1, 2, 4,

8, 11, 12, 14, 17, 18 και 21. οι διαταραχές στο χρωμόσωμα

17 εμφανίζονται πιο συχνά σε δευτεροπαθή ΜΔΣ/οΜλ

μετά από χημειοθεραπεία για συμπαγή νεοπλάσματα. οι

ασθενείς με δευτεροπαθή οΜλ λόγω χημειοθεραπείας

που εμφανίζουν t(8;21), inv(16), t(8;16), t(15;17) ή μεταθέσεις

που εντοπίζονται στο 11q23 αποτελούν μια ιδιαίτερη υπο-

ομάδα (απουσία προηγουμένως εικόνας ΜΔΣ και βραχεία

λανθάνουσα περίοδος). Πιο συχνά, η οΜλ είναι Μ2 [t(8;21],

M3 [t(15;17)], M4Eo [inv(16)], M4 ή Μ5 [t(8;16)].1–6

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΚοΚΚΙωΔοΥΣ ΣΕΙΡΑΣ ΑΠο ΦΑΡΜΑΚΑ

οι περισσότεροι ασθενείς με δευτεροπαθή ΜΔΣ/οΜλ

έχουν λάβει θεραπεία με αναστολείς τοποϊσομεράσης ΙΙ

(επιποδοφυλλοτοξίνη ή ανθρακυκλίνες ή παράγωγα) σε

συνδυασμό με αλκυλιούντες παράγοντες ή παράγωγα

πλατίνας και ιονίζουσα ακτινοβολία. Η μέση διάρκεια

από τη χημειοθεραπεία ή και την ακτινοβόληση μέχρι τη

διάγνωση της δευτεροπαθούς λευχαιμίας είναι περίπου

3–4 έτη (μεγαλύτερος κίνδυνος 24–72 μήνες μετά από τη

θεραπεία). Από τα άτομα που θα αναπτύξουν λευχαιμία, σε

ποσοστό 6% περίπου εμφανίζεται τον πρώτο χρόνο, ενώ

το 15% των ασθενών την εκδηλώνουν 7 έτη μετά από τη

χημειοθεραπεία. Σε ασθενείς με μυέλωμα και θεραπεία με

αλκυλιούντες παράγοντες, ο κίνδυνος οξείας μυελογενούς

λευχαιμίας ανέρχεται σε 3–5% στα 3 έτη και σε 10–15%

στα 10 έτη μετά τη θεραπεία.1–6

Oι αναστολείς της τοποϊσομεράσης ΙΙ, όπως οι επιπο-

δοφυλλοτοξίνες (ετοποσίδη, τενιποσίδη), οι ανθρακυκλί-

νες (δαουνορουβικίνη, επιρουβικίνη, αδριαμυκίνη) και η

μιτοξανδρόνη μπορεί να ευθύνονται για εμφάνιση οξείας

λευχαιμίας, κυρίως Μ4 κατά FAB με συχνή εμφάνιση

ανωμαλίας 11q23.1–6

Φαίνεται ότι η περίοδος για την εμφάνιση είναι βραχύτερη

591

και συνήθως δεν προηγείται φάση μυελοδυσπλασίας. Επίσης,

την ίδια κλινική πορεία μετά από τη χορήγηση αναστολέων

τοποϊσομεράσης ΙΙ ακολουθεί η εμφάνιση λευχαιμίας Μ3

κατά FAB με χρωμοσωμικά και κυτταρογενετικά ευρήματα

τύπου κλασικής οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας

[PML-RARA], t(15;17), με καλή ανταπόκριση στη θεραπεία

της de novo M3.56

οι ασθενείς που λαμβάνουν «συμπληρωματική» (adju-

vant) θεραπεία για καρκίνο του μαστού και ιδιαίτερα μετά

από λήψη αλκυλιούντων παραγόντων ή και ανθρακυκλινών

παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση οξείας

λευχαιμίας που σχετίζεται με την ηλικία, τη βαρύτητα

της θεραπείας και την ακτινοθεραπεία.56–60 Σε μερικές

περιπτώσεις, φαίνεται ότι o κίνδυνος αυξάνεται μετά από

λήψη αυξητικού παρόντα G-CSF.61,62

Αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης ΜΔΣ ή και οξείας λευ-

χαιμίας εμφανίζεται επίσης μετά από ακτινοθεραπεία και

ανοσολογική θεραπεία σε λεμφώματα μη Hodgkin, καθώς

και μετά από μεταμόσχευση μυελού ή αρχέγονων αιμο-

ποιητικών κυττάρων. Στις περιπτώσεις αυτές ενοχοποιείται

η ίδια η μεταμόσχευση, η προηγηθείσα χημειοθεραπεία,

καθώς και η υποκείμενη νόσος.63,64

ABSTRACT

Hematologic dyscrasias caused by medication – Β. Dyscrasias of the white blood cell series

J. MELETIS, K. KONSTANTOPOULOS

First Department of Internal Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, “Laiko” General Hospital

of Athens, Athens, Greece

Archives of Hellenic Medicine 2010, 27(4):585–593

This is a review of the disturbances in the white blood cell series caused by therapeutic agents and chemicals. It is

now well recognized that various medicines can affect the production, maturation, function and morphology of the

white blood cells, mainly the granulocytes. Some agents, especially cytostatics, predispose also to treatment-related

myeloid leukemia and the myelodysplastic syndrome. Early recognition and appropriate investigation of these dis-

turbances can permit safer application of these potentially toxic agents in everyday practice.

Key words: Agranulocytosis, Eosinophilia, Medicines, Neutropenia, Neutrophilia, Therapy-related leukemia, Therapy-related myelodys-

plastic syndrome

Βιβλιογραφία

1. DREyFUS B. Hématologie. Flammarion Médecine-Sciences,

Paris, 1994

2. LICHTMAN MA, BEUTLER E, KIPPS TJ, SELIGSOHN U, KAUSHANSKy

K, PRCHAL JT. Williams hematology. 7th ed. McGray-Hill Co,

New york, 2006

3. GREER JP, FOERSTER J, RODGERS GM, PARASKEVAS F, GLADER B, AR-

BER DA ET AL. Wintrobe’s clinical hematology. 12th ed. Wolters

Kluver/Lippincott Williams & Wilkins, New york, 2008

4. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ. Από το αιματολογικό εύρημα στη διάγνωση. 7η

έκδοση. Εκδόσεις Νηρέας, Αθήνα, 2009

5. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ. Άτλας Αιματολογίας. 2η έκδοση. Εκδόσεις Νηρέας,

Αθήνα, 2000

6. MELETIS J. Atlas of hematology. 3rd ed. Nereus Publ, Ltd, Ath-

ens, 2009

592

7. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ, ΤΕΡΠοΣ Ε. Βασικά στοιχεία που αφορούν την

κοκκιοποίηση. Στο: Διαταραχές του αριθμού των λευκών

αιμοσφαιρίων. Κλινικά Φροντιστήρια, Ιατρική Εταιρεία Αθηνών,

Αθήνα, 2005:13−30

8. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ, ΤΕΡΠοΣ Ε. Βασικά στοιχεία που αφορούν την

κινητική των κυττάρων της κοκκιώδους σειράς. Στο:Διαταραχές

του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων. Κλινικά Φροντιστήρια,

Ιατρική Εταιρεία Αθηνών, Αθήνα, 2005:31−36

9. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ, ΤΕΡΠοΣ Ε, ΚωΝΣΤΑΝΤοΠοΥλοΣ Κ. Διαταραχές του

αριθμού των λευκών. Στο: Διαταραχές του αριθμού των λευκών

αιμοσφαιρίων. Κλινικά Φροντιστήρια, Ιατρική Εταιρεία Αθηνών,

Αθήνα, 2005:37−60

10. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ. Πολυμορφοπυρηνώσεις − ουδετεροπενίες.

Σεμινάριο Αιματολογίας «Ερμηνεία και εφαρμογή

εργαστηριακών εξετάσεων στην Aιματολογία». Ελληνική

Αιματολογική Εταιρεία, Αθήνα, 1989:1−11

11. MELETIS J, VAVOURAKIS Ε, ANDREOPOULOS Α, yATAGANAS Χ,

POzIOPOULOS C, LAFIONIATIS S ET AL. Recovery of carbimazo-

le-induced agranulocytosis following recombinant granulo-

cyte-macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF) ad-

ministration. Haematologica 1993, 78:329−331

12. STRONCEK DF. Drug-induced immune neutropenia. Transfus

Med Rev 1993, 7:268−274

13. PISCIOTTA AV. Drug-induced agranulocytosis. Drugs 1978,

15:132−143

14. ASTER RH. Drug-induced immune cytopenias. Toxicology

2005, 209:149−153

15. PISCIOTTA AV. Drug-induced agranulocytosis. Peripheral de-

struction of polymorphonuclear leukocytes and their mar-

row precursors. Blood Rev 1990, 4:226−237

16. HEDENMALM K, SPIGSET O. Agranulocytosis and other blood

dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin

Pharmacol 2002, 58:265−274

17. ANDRèS E, zIMMER J, AFFENBERGER S, FEDERICI L, ALT M, MALOI-

SEL F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis: Update of

an old disorder. Eur J Intern Med 2006, 17:529−535

18. JULIá A, OLONA M, BUENO J, REVILLA E, ROSSELLó J, PETIT J ET AL.

Drug-induced agranulocytosis: Prognostic factors in a series

of 168 episodes. Br J Haematol 1991, 79:366−371

19. ANONyMOUS. Anti-infective drug use in relation to the risk of

agranulocytosis and aplastic anemia. A report from the Inter-

national Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study.Arch In-

tern Med 1989, 149:1036−1040

20. IBáñEz L, BALLARíN E, PéREz E, VIDAL X, CAPELLà D, LAPORTE JR.

Agranulocytosis induced by pyrithyldione, a sedative hypno-

tic drug. Eur J Clin Pharmacol 2000, 55:761−764

21. ANONyMOUS. Risk of agranulocytosis and aplastic anemia in re-

lation to use of antithyroid drugs. International Agranulocytosis

and Aplastic Anaemia Study. Br Med J 1988, 297:262−265

22. VAN STAA TP, BOULTON F, COOPER C, HAGENBEEK A, INSKIP H,

LEUFKENS HG. Neutropenia and agranulocytosis in England

and Wales: Incidence and risk factors. Am J Hematol 2003,

72:248−254

23. ANDRèS E, KURTz JE, MALOISEL F. Nonchemotherapy drug-in-

duced agranulocytosis: Experience of the Strasbourg tea-

ching hospital (1985−2000) and review of the literature. Clin

Γ.Χ. ΜΕλΕΤΗΣ και Κ. ΚωΝΣΤΑΝΤοΠοΥλοΣ

Lab Haematol 2002, 24:99−106

24. SALAMA A, SCHüTz B, KIEFEL V, BREITHAUPT H, MüLLER-ECKHARDT

C. Immune-mediated agranulocytosis related to drugs and

their metabolites: Mode of sensitization and heterogeneity

of antibodies. Br J Haematol 1989, 72:127−132

25. ANDERSOHN F, KONzEN C, GARBE E. Systematic review: Agra-

nulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. Ann Intern

Med 2007, 146:657−665

26. ANDRèS E, MALOISEL F. Idiosyncratic drug-induced agranulocyto-

sis or acute neutropenia. Curr Opin Hematol 2008, 15:15−21

27. TESFA D, KEISU M, PALMBLAD J. Idiosyncratic drug-induced agra-

nulocytosis: Possible mechanisms and management. Am J

Hematol 2009, 84:428−434

28. ANDERSOHN F, BRONDER E, KLIMPEL A, GARBE E. Proportion of

drug-related serious rare blood dyscrasias: Estimates from

the Berlin Case-Control Surveillance Study. Am J Hematol

2004, 77:316−318

29. CLAAS FH. Immune mechanisms leading to drug-induced blo-

od dyscrasias. Eur J Haematol 1996, 60(Suppl):64−68

30. GUEST I, UETRECHT J. Drugs that induce neutropenia/agranu-

locytosis may target specific components of the stromal cell

extracellular matrix. Med Hypotheses 1999, 53:145−151

31. yOUNG NS. Drug-related blood dyscrasias. Introduction. Eur J

Haematol 1996, 60(Suppl):6−8

32. MOSyAGIN I, DETTLING M, ROOTS I, MUELLER-OERLINGHAUSEN B,

CASCORBI I. Impact of myeloperoxidase and NADPH-oxidase

polymorphisms in drug-induced agranulocytosis. J Clin Psy-

chopharmacol 2004, 24:613−617

33. PALMBLAD J, PAPADAKI HA, ELIOPOULOS G. Acute and chronic

neutropenias. What is new? J Intern Med 2001, 250:476−491

34. DETTLING M, CASCORBI I, ROOTS I, MUELLER-OERLINGHAUSEN B.

Genetic determinants of clozapine-induced agranulocytosis:

Recent results of HLA subtyping in a non-Jewish Caucasian

sample. Arch Gen Psychiatry 2001, 58:93−94

35. CHAIWATANATORN K, LEE N, GRIGG A, FILSHIE R, FIRKIN F. Delayed-

onset neutropenia associated with rituximab therapy. Br J

Haematol 2003, 121:913−918

36. ΒΥΝΙοΥ Ν. Πολυμορφοπυρήνωση/μονοκυττάρωση − Διαγνω-

στική προσέγγιση. Στο: Διαταραχές του αριθμού των λευκών

αιμοσφαιρίων. Κλινικά Φροντιστήρια, Ιατρική Εταιρεία Αθη-

νών, Αθήνα, 2005:61−67

37. DALE DC, FAUCI AS, GUERRy D IV, WOLFF SM. Comparison of

agents producing a neutrophilic leukocytosis in man. Hydro-

cortisone, prednisone, endotoxin, and etiocholanolone. J Clin

Invest 1975, 56:808−813

38. SHOENFELD y, GUREWICH y, GALLANT LA, PINKHAS J. Prednisone-

induced leukocytosis. Influence of dosage, method and du-

ration of administration on the degree of leukocytosis. Am J

Med 1981, 71:773−778

39. ROATH S, CHOUDHURy D, EDWARDS JG, FRANCIS JL, GORDON A.

Neutrophil mobilization in lithium-induced neutrophilia. Hum

Psychopharmacol 2004, 2:237−241

40. COHEN PR. Sweet’s syndrome − a comprehensive review of

an acute febrile neutrophilic dermatosis. Orphanet J Rare

Dis 2007, 2:34

41. ΤΕΡΠοΣ Ε, ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ. Ηωσινοφιλία − Διαγνωστική προσέγγιση.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΚοΚΚΙωΔοΥΣ ΣΕΙΡΑΣ ΑΠο ΦΑΡΜΑΚΑ

Στο: Διαταραχές του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων.

Κλινικά Φροντιστήρια, Ιατρική Εταιρεία Αθηνών, Αθήνα,

2005:68−88

42. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ.Το ηωσινόφιλο κύτταρο, μορφολογία, λειτουργίες.

Ιατρική 1981, 39:16−24

43. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ. Νοσήματα που συνοδεύονται από ηωσινοφιλία.

Ιατρική 1984, 46:323−331

44. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ, ΤΕΡΠοΣ Ε, ΚωΝΣΤΑΝΤοΠοΥλοΣ Κ. Διαταραχές του

αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων. Κλινικά Φροντιστήρια,

Ιατρική Εταιρεία Αθηνών, Αθήνα, 2005, 17:37−60

45. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ, ΜΑΣοΥΡΙΔΗ Σ, ΣΑΡΑΝΤοΠοΥλοΣ Α, ΣΠΗλΙοΠοΥλοΥ

Α, ΑΣΠΡΑΔΑΚΗ Μ, ΑΣΗΜΑΚοΠοΥλοΣ ΙΒ ΚΑΙ ΣΥΝ. Το ηωσινόφιλο

κύτταρο. Κλινικά Φροντιστήρια, Ιατρική Εταιρεία Αθηνών,

Αθήνα, 2008:14−30

46. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ, ΣΑΡΑΝΤοΠοΥλοΣ Α, ΜΑΣοΥΡΙΔΗ Σ, ΒΑΡΙΑΜΗ Ε,

ΤΕΡΠοΣ Ε. Ενδογενείς ηωσινοφιλίες − Νοσήματα με ηωσινοφιλία

που ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα. Κλινικά Φροντιστήρια,

Ιατρική Εταιρεία Αθηνών, Αθήνα, 2008:104−108

47. ΜΕλΕΤΗΣ ΙΧ, ΜΑΣοΥΡΙΔΗ Σ, ΣΑΡΑΝΤοΠοΥλοΣ Α, ΒΑΡΙΑΜΗ Ε,

ΤΕΡΠοΣ Ε. Εξωγενείς ηωσινοφιλίες − Νοσήματα με ηωσινοφιλία

που δεν ευθύνονται τα ίδια τα ηωσινόφιλα. Κλινικά Φροντιστήρια,

Ιατρική Εταιρεία Αθηνών, Αθήνα, 2008, 109−119

48. KATz JD, WAKEM CJ, PARKE AL. L-tryptophan associated eosino-

philia-myalgia syndrome. J Rheumatol 1990, 17:1559−1561

49. TEFFERI Α, PATNAIK ΜΜ, PARDANANI Α. Eosinophilia: Secondary,

clonal and idiopathic. Br J Haema tol 2006, 133:468−492

50. TAS S, SIMONART T. Management of drug rash with eosinophilia

and systemic symptoms (DRESS syndrome): An update. Der-

matology 2003, 206:353−356

51. AOUAM K, BEL HADJ ALI H, yOUSSEF M, CHAABANE A, AMRI M,

BOUGHATTAS NA ET AL. Carbamazepine-induced DRESS and

HHV6 primary infection: The importance of skin tests. Epilep-

sia 2008, 49:1630−1633

52. PROMMER N, SOTTAS PE, SCHOCH C, SCHUMACHER yO, SCHMIDT

W. Total hemoglobin mass − a new parameter to detect blood

doping? Med Sci Sports Exerc 2008, 40:2112−2118

53. LUNDBy C, ROBACH P. Assessment of total haemoglobin mass:

Can it detect erythropoietin-induced blood manipulations?

Eur J Appl Physiol 2010, 108:197−200

54. MAURITzSON N, ALBIN Μ, RyLANDER L, BILLSTRöM R, AHLGREN T,

MIKOCzy z ET AL. Pooled analysis of clinical and cytogenetic

features in treatment-related and de novo adult acute myelo-

id leukemia and myelodysplastic syndromes based on a con-

secutive series of 761 patients analyzed 1976−1993 and on

5098 unselected cases reported in the literature 1974−2001.

Leukemia 2002, 16:2366−2378

55. SMITH SM, LE BEAU MM, HUO D, KARRISON T, SOBECKS RM, ANAS-

593

TASI J ET AL. Clinical-cytogenetic associations in 306 patients

with therapy-related myelodysplasia and myeloid leukemia:

The University of Chicago series. Blood 2003, 102:43−52

56. MISTRy AR, FELIX CA, WHITMARSH RJ, MASON A, REITER A, CASSI-

NAT B ET AL. DNA topoisomerase II in therapy-related acute

promyelocytic leukemia. N Engl J Med 2005, 352:1529−1538

57. ONO M, WATANABE T, SHIMIzU C, HIRAMOTO N, GOTO y, yONEMORI

K ET AL. Therapy-related acute promyelocytic leukemia caused

by hormonal therapy and radiation in a patient with recurrent

breast cancer. Jpn J Clin Oncol 2008, 38:567−570

58. SMITH RE, BRyANT J, DECILLIS A, ANDERSON S, NATIONAL SURGICAL

ADJUVANT BREAST AND BOWEL PROJECT EXPERIENCE. Acute myel-

oid leukemia and myelodysplastic syndrome after doxorubi-

cin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast

cancer: the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Proj-

ect Experience. J Clin Oncol 2003, 21:1195−1204

59. PATT DA, DUAN z, FANG S, HORTOBAGyI GN, GIORDANO SH.

Acute myeloid leukemia after adjuvant breast cancer ther-

apy in older women: Understanding risk. J Clin Oncol 2007,

25:3871−3876

60. COLE M, STRAIR R. Acute myelogenous leukemia and myelo-

dysplasia secondary to breast cancer treatment: Case studies

and literature review. Am J Med Sci 2010, 339:36−40

61. HERSHMAN D, NEUGUT AI, JACOBSON JS, WANG J, TSAI Wy, McBRIDE

R ET AL. Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome

following use of granulocyte colony-stimulating factors dur-

ing breast cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst

2007, 99:196−205

62. TOUW IP, BONTENBAL M. Granulocyte colony-stimulating fac-

tor: Key (f)actor or innocent bystander in the development

of secondary myeloid malignancy? J Natl Cancer Inst 2007,

99:183−186

63. ROBOz GJ, BENNETT JM, COLEMAN M, RITCHIE EK, FURMAN RR,

ROSSI A ET AL. Therapy-related myelodysplastic syndrome

and acute myeloid leukemia following initial treatment with

chemotherapy plus radioimmunotherapy for indolent non-

Hodgkin lymphoma. Leuk Res 2007, 31:1141−1144

64. HAKE CR, GRAUBERT TA, FENSKE TS. Does autologous transplan-

tation directly increase the risk of secondary leukemia in lym-

phoma patients? Bone Marrow Transplant 2007, 39:59−70

Corresponding author:

J. Meletis, First Department of Internal Medicine, National

and Kapodistrian University of Athens, “Laiko” General Hos-

pital, Athens, Greece

e-mail: imeletis@med.uoa.gr