Δευτέρα, 11 Οκτωβρίου 2010

ΧΑΠ

Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι μια συχνή νόσος που
προσβάλλει το 4-9% των ενηλίκων και κατατάσεται στις πέντε συχνότερες
αιτίες θανάτου παγκοσμίως1,2. Η ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από πτωχά αναστρέ-
ψιμο περιορισμό της ροής του αέρα που είναι συνήθως προοδευτικός
και σχετίζεται με μια ανώμαλη φλεγμονώδη απάντηση του πνεύμονα σε
ενοχλητικά σωματίδια ή αέρια και κυρίως τον καπνό του τσιγάρου3.
Είναι γενικά αποδεκτό ότι η ΧΑΠ εμφανίζει τόσο τοπικές όσο και συ-
στηματικές επιδράσεις. Ο ακριβής μηχανισμός των συστηματικών αυτών
επιδράσεων δεν είναι γνωστός, αλλά πιστεύεται πως σχετίζεται με αυ-
ξημένη συστηματική φλεγμονή και οξειδωτικό στρες4. Η προέλευση της
συστηματικής φλεγμονής στη ΧΑΠ δεν είναι σαφής αλλά πιθανότατα είναι
πολυπαραγοντική. Δυνητικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν το κάπνισμα, το
«ξεχείλισμα» της πνευμονικής φλεγμονής στη συστηματική κυκλοφορία,
την ενεργοποίηση φλεγμονωδών κυττάρων κατά τη διέλευσή τους από τον
φλεγμαίνοντα πνεύμονα, την πνευμονική υπερδιάταση, την ιστική υποξία,
τη δυσλειτουργία των σκελετικών μυών και/ή την ανώμαλη απάντηση του
μυελού των οστών4.
Ο καπνός του τσιγάρου δεν προκαλεί μόνο φλεγμονή των αεραγωγών και
του παρεγχύματος αλλά και συστηματική φλεγμονή, συστηματικό οξειδω-
τικό στρες και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Οι επιδράσεις αυτές του καπνί-
σματος μπορεί να συμβάλλουν σημαντικά στην ανάπτυξη καρδιαγγειακών
νοσημάτων, μεταβολικών διαταραχών και νεοπλασιών που προκαλούνται
από τον καπνό του τσιγάρου σε συνδυασμό με ή χωρίς άλλους παράγοντες
κινδύνου όπως η υπερλιπιδαιμία, παχυσαρκία, καθιστική ζωή και αυξημένη
αρτηριακή πίεση. Παρά το γεγονός ότι ο καπνός του τσιγάρου είναι ένας
καλά αναγνωρισμένος παράγοντας κινδύνου τόσο για τη ΧΑΠ όσο και για
τα καρδιαγγειακά νοσήματα, έχει πρόσφατα δειχθεί ότι τα τελευταία είναι
πιο συχνά σε καπνιστές που έχουν αναπτύξει ΧΑΠ5.
Η ΧΑΠ συνδυάζεται επίσης συχνά με αρκετές συνοσηρότητες. Παραδο-
σιακά, η συνοσηρότητα ορίζεται ως η νόσος που συνυπάρχει με την νόσο
που μας ενδιαφέρει. Στη ΧΑΠ ο ορισμός αυτός είναι κάπως προβληματικός
αφού συγκεκριμένα συνυπάρχοντα νοσήματα μπορεί να είναι συνέπεια ή
να έχουν αιτιολογική συσχέτιση με την υποκείμενη ΧΑΠ. Οι πιο συνήθεις
συνοσηρότητες για τη ΧΑΠ είναι η αρτηριακή υπέρταση, διαβήτης, καρδιακή
ανεπάρκεια, ισχαιμική καρδιακή νόσος, καρκίνος, οστεοπόρωση, κατάθλιψη
και αναιμία. Οι συνοσηρότητες της ΧΑΠ πρέπει πάντα να λαμβάνονται υπόψη
όταν αξιολογείται το κοινωνικό και οικονομικό φορτίο που αποδίδεται στη
νόσο και είναι ξεκάθαρο ότι επηρεάζουν πολλαπλά την
έκβαση της ΧΑΠ6. Οι ασθενείς με ΧΑΠ συνήθως πεθαίνουν
από μη αναπνευστικά αίτια όπως ο καρκίνος ή τα καρδι-
αγγειακά νοσήματα αν και είναι δύσκολο να καθοριστεί
η υποκείμενη αιτία θανάτου σε ασθενείς με πολλαπλά
νοσήματα, ειδικά όταν εμπλέκεται ένας κοινός παράγοντας
κινδύνου όπως το κάπνισμα. Σε μια πρόσφατη μελέτη,
βρέθηκε ότι σε ασθενείς με ΧΑΠ που ελάμβαναν μακρο-
χρόνια οξυγονοθεραπεία, οι συνοσηρότητες ήταν ένας
παράγοντας που μπορούσε να προβλέψει την συνολική
αλλά και την αναπνευστική θνητότητα7. Επιπρόσθετα,
οι συνοσηρότητες σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο
νοσηλείας στο νοσοκομείο και αποτελούν έναν από
τους ισχυρότερους προγνωστικούς δείκτες αυξημένου
κόστους για τη ΧΑΠ8. Οι τρέχουσες κατευθυντήριες οδη-
γίες αγνοούν το γεγονός ότι οι περισσότεροι ασθενείς με
ΧΑΠ εμφανίζουν συνήθως συνοσηρότητες. Η αυξημένη
αναγνώριση του ρόλου των συνοσηροτήτων στη ΧΑΠ
κατέστησε την συνολική θνητότητα μια πρωταρχική
παράμετρο στην αξιολόγηση νέων θεραπειών. Οι δυο
πρόσφατα δημοσιευθείσες μεγάλες μελέτες για τη ΧΑΠ,
η TORCH και η UPLIFT είναι τρανά παραδείγματα των
αλλαγών που επέφερε η συνειδητοποίηση της ύπαρξης
των συνοσηροτήτων.
Μια πρόσφατη ανάλυση δεδομένων από τις ΗΠΑ σε
47 εκατομμύρια εξιτήρια από τα νοσοκομεία από το 1979
έως το 2001 σε ενήλικες >25 ετών, έδειξε ότι ο επιπολα-
σμός και η νοσοκομειακή θνητότητα ήταν υψηλότερες
σε όσους είχαν τη ΧΑΠ ως πρωταρχική ή δευτερεύουσα
διάγνωση. Ειδικότερα, υψηλότερη ενδονοσοκομειακή
θνητότητα για πνευμονία, υπέρταση, καρδιακή ανεπάρ-
κεια και ενδοθωρακικές νεοπλασίες σχετίστηκε με τη
διάγνωση της ΧΑΠ9.
Η ΧΑΠ είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για
καρδιαγγειακά νοσήματα. Ισχυρά επιδημιολογικά δε-
δομένα δείχνουν ότι η μειωμένη FEV1 είναι δείκτης καρ-
διαγγειακής θνητότητας. Σε μια μελέτη που περιέλαβε
ασθενείς από την NHANES I βρέθηκε ότι ασθενείς με
πτωχή πνευμονική λειτουργία έχουν υψηλότερο κίνδυνο
καρδιαγγειακής θνητότητας10. Η συσχέτιση αυτή υποστη-
ρίχθηκε και από άλλες μελέτες όπως την Copenhagen City
Heart Study11. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί που συνδέουν
τη ΧΑΠ με την αθηροσκλήρωση, την ισχαιμική καρδιακή
νόσο και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια δεν είναι
πλήρως ξεκαθαρισμένοι. Εμένουσα συστηματική χα-
μηλού βαθμού φλεγμονή πιστεύεται ότι παίζει κεντρικό
ρόλο στο σχηματισμό της αθηρωματικής πλάκας12. Υπό
φυσιολογικές συνθήκες το ανθρώπινο αγγειακό ενδο-
θήλιο δεν συγκολλά τα λευκοκύτταρα, φαινόμενο που
αποτελεί το «χτίσιμο» στη γένεση της πλάκας. Ωστόσο,
σε κατάσταση φλεγμονής, όπως για παράδειγμα στη
ΧΑΠ, το ενδοθήλιο υπερεκφράζει μόρια προσκόλλησης
που επιτρέπουν σε κυκλοφορούντα λευκοκύτταρα να
προσκολληθούν σε αυτό και να πυροδοτήσουν φλεγ-
μονώδεις αντιδράσεις13. Εκτεταμένη υποκλινική αθη-
ροσκλήρωση έχει βρεθεί σε καπνιστές με απόφραξη
αεραγωγών σε σύγκριση με υγιείς καπνιστές και υγιείς μη
καπνιστές χωρίς απόφραξη αεραγωγών14. Η διαταραχή
της αγγειακής απάντησης είναι σημαντικός παράγοντας
στην παθογένεση των καρδιαγγειακών νοσημάτων και
η ενδοθηλιακή λειτουργία φαίνεται ότι διαταράσεται
σοβαρά σε ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ15. Έχει δειχθεί ότι
η ενδοτικότητα του αρτηριακού τοιχώματος που σχετί-
ζεται με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο είναι αυξημένη σε
ασθενείς με ΧΑΠ σε σύγκριση με καπνιστές χωρίς ΧΑΠ
και υγιείς16. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν ότι η ΧΑΠ
οδηγεί σε ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που μπορεί να είναι
ένας μηχανισμός για αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο
στη ΧΑΠ. Επιπρόσθετα, σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι
η ενδοτικότητα του αρτηριακού τοιχώματος σχετιζόταν
με την παρουσία εμφυσήματος, όπως αυτό εκτιμάται από
την αξονική τομογραφία17. Σε μια πρόσφατη μελέτη από
την Ελλάδα σε ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς καρδιαγγειακές
συνοσηρότητες η παρουσία εμφυσήματος στην αξονική
τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας σχετίστηκε με
αυξημένο οξειδωτικό στρες και ινωδογόνο18. Τα ευρήματα
αυτά δείχνουν ότι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην
καταστροφή του κυψελιδικού τοιχώματος και την ανά-
πτυξη εμφυσήματος μπορεί να προάγουν τον αυξημένο
καρδιαγγειακό κίνδυνο στη ΧΑΠ.
Η θνητότητα από τη ΧΑΠ συνεχίζει να αυξάνεται
ενώ αυτή που αποδίδεται στα καρδιαγγειακά νοσήματα
φαίνεται να μειώνεται. Αυτό οφείλεται μερικώς στην
ευρεία χρήση προφυλακτικών θεραπειών που φαίνεται
να ελαττώνουν την καρδιαγγειακή θνητότητα. Συνεπώς,
εγείρεται το ερώτημα κατά πόσο η σωστή εφαρμογή
τέτοιων θεραπειών θα μπορούσε να έχει παρόμοια επί-
δραση και στη θνητότητα της ΧΑΠ. Οι στατίνες ενδέχεται
να αποτελέσουν μια νέα θεραπευτική επιλογή για τη ΧΑΠ.
Αν και χρησιμοποιούνται κυρίως για τη μείωση των επι-
πέδων της χοληστερόλης στη θεραπεία του μεταβολικού
συνδρόμου φαίνεται να ασκούν τόσο τοπική όσο και συ-
στηματική αντιφλεγμονώδη και αντιοξειδωτική δράση19.
Η χορήγηση στατινών βρέθηκε να σχετίζεται με βραδύ-
τερο ρυθμό έκπτωσης της FEV1
20. Αυτό υποστηρίχτηκε
και από άλλες αναδρομικές μελέτες από μεγάλες βάσεις
δεδομένων που έδειξαν ότι οι στατίνες έχουν ευεργετική
επίδραση στη θνητότητα των ασθενών με ΧΑΠ21. Είναι
απαραίτητες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για
να αξιολογήσουν τα ανωτέρω ευρήματα προοπτικά και
να προσθέσουν ενδεχόμενα μια νέα θεραπεία για αυτούς
τους ασθενείς.
Από την άλλη, φάρμακα που παραδοσιακά χρησιμο-
ποιούνται στη θεραπεία αναπνευστικών νόσων μπορεί
να έχουν ευεργετικές επιδράσεις στα καρδιαγγειακά
νοσήματα. Ένα ενδιαφέρον εύρημα προέκυψε από μια
post hoc ανάλυση των δεδομένων της μελέτης EUROSCOP
που αφορούσε τα εισπνεόμενα κορτικοειδή, τα οποία
αν και δεν ήταν αποτελεσματικά στο να μειώσουν τον
μακροχρόνιο ρυθμό έκπτωσης της FEV1, μείωσαν τη
συχνότητα των ισχαιμικών καρδιακών συμβαμάτων σε
ασθενείς με ήπια ΧΑΠ22. Αυτό υποστηρίχτηκε και από
άλλες αναδρομικές μελέτες23 υποδεικνύοντας ότι τα
εισπνεόμενα κορτικοειδή ελαττώνουν τη συστηματική
φλεγμονή σε ασθενείς με ΧΑΠ.
Υπάρχει σαφής συσχέτιση ανάμεσα στη ΧΑΠ και
τον καρκίνο του πνεύμονα ανεξάρτητα από την ενεργό
καπνιστική συνήθεια. Υπάρχουν πολλές ενδείξεις ότι η
χρόνια φλεγμονή παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογέ-
νεση του καρκίνου του πνεύμονα. Σε μοριακό επίπεδο,
η ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-kB
φαίνεται να έχει μεγάλη σημασία τόσο για τον καρκίνο
όσο και για τη ΧΑΠ. Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν
ότι η ενεργοποίηση του NF-kB στους αεραγωγούς των
ασθενών με ΧΑΠ προκαλεί χρόνια φλεγμονή και αυξάνει
τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του πνεύμονα24,25. Η
ανάλυση δεδομένων από 5402 ασθενείς από τη μελέτη
NHANES I που παρακολουθήθηκαν για 22 χρόνια και
περιέλαβαν 113 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα,
αποκάλυψε μια αρνητκή συσχέτιση μεταξύ του κινδύνου
για καρκίνο του πνεύμονα και του βαθμού απόφραξης
των αεραγωγών26.
Η ΧΑΠ επίσης συνδυάζεται με οστεοπόρωση σε ποσο-
στό μέχρι 70% των ασθενών και σχετίζεται με πολλαπλούς
υποκείμενους μηχανισμούς όπως η κακή διατροφή, η
καθιστική ζωή, το κάπνισμα, η λήψη στεροειδών και η συ-
στηματική φλεγμονή. Ο επιπολασμός της οστεοπόρωσης
αυξάνεται στη σοβαρή ΧΑΠ και τόσο η οστεοπόρωση όσο
και η οστεοπενία παρατηρούνται σε ασθενείς με χαμηλό
δείκτη μάζας σώματος και ελεύθερη λίπους μάζα27. Επιπρό-
σθετα, η ΧΑΠ φαίνεται να αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα
κινδύνου για οστεοπόρωση στους άνδρες28.
Η αναιμία φαίνεται να αποτελεί ανεξάρτητο παρά-
γοντα κινδύνου για μειωμένη λειτουργική ικανότητα και
αυξημένη θνητότητα στη ΧΑΠ29,30. Σε μια αναδρομική
ανάλυση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης σε 683 ασθε-
νείς με ΧΑΠ βρέθηκε αναιμία στο 70% των ασθενών και
πολυκυτταραιμία στο 6%31.
Η κατάθλιψη αποτελεί μια άλλη συνήθη συνοσηρό-
τητα σε ασθενείς με ΧΑΠ, ιδιαίτερα εξαιτίας της σοβα-
ρής φυσικής διαταραχής και χρόνιας δύσπνοιας που
παρουσιάζουν συχνά αυτοί οι ασθενείς. Οι ασθενείς με
σοβαρή ΧΑΠ είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν
κατάθλιψη32. Η θεραπεία της κατάθλιψης σε ασθενείς
με ΧΑΠ είναι σημαντική διότι η κατάθλιψη μειώνει τη
λειτουργική ικανότητα των ασθενών και σχετίζεται με
χειρότερη ποιότητα ζωής33.
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της ΧΑΠ σχετίζονται πτωχά
με το βαθμό απόφραξης των αεραγωγών και αυτό αφενός
υποστηρίζεται από ισχυρά δεδομένα, αφετέρου καθιστά
αναγκαία μια διαφορετική προσέγγιση. Είναι ξεκάθαρο
ότι προγνωστικά εργαλεία που εκφράζουν καλύτερα τις
συνοσηρότητες της ΧΑΠ έχουν μεγαλύτερη αξία από τον
FEV1. Ο δείκτης BODE (δείκτης μάζας σώματος, απόφραξη
αεραγωγών, δύσπνοια και ικανότητα για άσκηση) είναι ένα
πολυδιάστατο εργαλείο που φάνηκε να έχει μεγαλύτερη
προγνωστική αξία στη ΧΑΠ σε σχέση με τον FEV1. Έτσι, ο
δείκτης BODE ήταν πιο αποτελεσματικός από τον FEV1
στην πρόγνωση της συνολικής και της αναπνευστικής
θνητότητας των ασθενών με ΧΑΠ34. Αυτό δείχνει ότι
είναι σημαντικό να αξιολογούμε σφαιρικά κάθε ασθενή
με ΧΑΠ σχετικά με την πρόγνωση της νόσου του, πέρα
από την μέτρηση του FEV1. Αυτή η συνολική εκτίμηση
περιλαμβάνει απαραίτητα τις συνοσηρότητες, αφού αυτές
παρεμβαίνουν συχνά στο φαύλο κύκλο της δύσπνοιας
και της μειωμένης ικανότητας για άσκηση των ασθενών
με ΧΑΠ35.
Η αιτιολογική συσχέτιση της ΧΑΠ με αρκετές συνοση-
ρότητες δεν είναι ξεκάθαρη. Μήπως οι συνοσηρότητες
κάνουν τους ασθενείς πιο ευάλωτους στις επιπτώσεις
της ΧΑΠ ή μήπως η ΧΑΠ αυξάνει την ευαισθησία στις
συνοσηρότητες ή πρόκειται για συνδυασμό και των δύο;
Σίγουρα, χρειάζονται περισσότερες μελέτες για να απο-
σαφηνιστούν οι δυνητικοί μηχανισμοί και η αιτιολογική
σχέση που συνδέουν τη ΧΑΠ με τις συνοσηρότητες.

Συγγραφείς
Πέτρος Μπακάκος1,
Κωνσταντίνος Κωστίκας2,
Στέλιος Λουκίδης1
1Λέκτορας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου
Αθηνών -Συντακτική ομάδα Πνεύμων
2Πνευμονολόγος -Συντακτική ομάδα Πνεύμων

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου