Αιμορροφιλία Α

Η αιμορροφιλία Α ή κλασική αιμορροφιλία είναι η πιο γνωστή κληρονομική αιμορραγική ασθένεια και για πολλές περιοχές του κόσμου και η πιο συχνή, μολονότι η συχνότητα της αιμορροφιλίας ανέρχεται σε 1-2 στις 10.000 γεννήσεις για όλες τις φυλές του κόσμου.


Η αρρώστια αυτή εξηγείται από πλήρη ή μεγάλη έλλειψη ή ανωμαλία του πηκτικού παράγοντα VIII (FVIII:C), ενώ η βαρύτητα και η συχνότητα των αιμορραγικών εκδηλώσεων εξαρτάται άμέσα από τη συγκέντρωση του παράγοντα VIII:C στο πλάσμα.
Κληρονομείται φυλοσύνδετα με υπολειπόμενο χαρακτήρα και οφείλεται σε γενετική βλάβη του γονιδίου που ρυθμίζει την παραγωγή του παράγοντα VIII:C.
Ο γενετικός τόπος "Locus" για τον πηκτικό παράγοντα βρίσκεται στο μακρό άκρο του χρωμοσώματος Χ κοντά στην περιοχή Χq 28. Το γονίδιο του παράγοντα VIII είναι ασυνήθιστα μεγάλο  και αυτό εξηγεί έναν αριθμό ανεξάρτητων και ποικίλων γενετικών διαταραχών, όπως π.χ. ελλείψεις, προσθήκες, αποκοπές και αντικαταστάσεις στο απλό γονίδιο του παράγοντα VIII ή και στο γενετικό τόπο (locus) του.
Η μεγάλη αυτή ποικιλία και συχνότητα των μεταλλάξεων δεν περιορίζεται μόνο σε οικογένειες που έχουν "ιστορικό" αλλά παρατηρείται και σε οικογένειες με προηγούμενα ελεύθερο "ιστορικό", τις σποραδικές.

Γενετικές μορφές
Η αιμορροφιλία εμφανίζει δύο γενετικές μορφές την αιμορροφιλία Α- και την Α+. Αιμορροφιλία Α- : Λείπει μόνο ο πηκτικός παράγοντας VIII, είναι η πιο συχνή και παρατηρείται στο 90% των αιμορροφιλικών. Συνήθως η μορφή αυτή δεν αναπτύσσει ανασταλτή του πηκτικού παράγοντα VIII.

Αιμορροφιλία Α+:Λείπει εκτός από τον πηκτικό παράγοντα και ο αντιγονικός προσδιοριστής του (FVIIIAg). H συχνότητα με την οποία εμφανίζεται ευτυχώς είναι μόνο 6-10%.

Χαρακτηριστικά- Συμπτώματα
Χαρακτηρίζονται από το ποσοστό του πηκτικού παράγοντα VIII, ο οποίος ανιχνεύεται στους αιμορροφιλικούς ταυτόχρονα όμως αντιστοιχεί κατά κανόνα και στη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Έτσι, έχουμε τη βαριά μορφή με ποσοστό μέχρι 1% πηκτικό VIII, την ενδιάμεση μορφή ή μέσης βαρύτητας, με ποσοστό από 2-3% και την ήπια μορφή με ποσοστό από 5% και πάνω μέχρι το επίπεδο του 25-30% περίπου.

Περίπου το 50% των αρρώστων έχει ένα επίπεδο παράγοντα VIII:C <1%. Πρόκειται για τους ασθενείς που αιμορραγούν σχεδόν αυτόματα και συχνά στις αρθρώσεις, τους μυς και στα ενδοκοιλιακά όργανα. Το 10% των ασθενών με επίπεδα παράγοντα από 2-5% έχει μέσης βαρύτητας αιμορραγικό σύνδρομο με αιμορραγίες κυρίως ύστερα από προκλητά τραύματα. Στο υπόλοιπο 30-40% των ασθενών το επίπεδο του VIII:C κυμαίνεται από 5-30% (ή και 50%) του φυσιολογικού και οι ασθενείς αυτοί αιμορραγούν ύστερα από σημαντικά τραύματα και επεμβάσεις.

1. αιμορραγούν προκλητά ή με "ασήμαντη αφορμή" (αυτόματα), η αιμορραγία δεν σταματά εύκολα ή επανεμφανίζεται μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα (μία και δύο μέρες).

2. τα αιμορραγικά επεισόδια είναι επαναλαμβανόμενα μέσα στο χρόνο και συνήθως αρχίζουν από τη βρεφική ηλικία και

3. σχεδόν πάντα υπάρχουν πληροφορίες για αιμορραγικά προβλήματα στο συγγενικό περιβάλλον του αρρώστου (ειδικά για την αιμορροφιλία στους συγγενείς από την οικογένεια της μητέρας του).

Κλινικές εκδηλώσεις. Αρθρώσεις (με τη μορφή αιμάρθρων)
. Μυς (ως επιπολής ή "εν τω βάθει" μεσομύδα αιματώματα)
. Δέρμα (ως εκχυμώσεις)
. Βλεννογόνοι (ως γαστρορραγία, ρινορραγία, ουλορραγία ή αιματουρία)
. Εγκέφαλο (ως μηνιγγοεγκεφαλική αιμορραγία)
. Χειρουργικές επεμβάσεις,  μεγάλες ή μικρές όπως η εξαγωγή δοντιών (ως παρατεινόμενη αιμορραγία)
. Απλή ενδομυϊκή ένεση είναι ικανή να προκαλέσει πολύ μεγάλα μεσομύδα αιματώματα στο γλουτό, γι' αυτό και οι ενέσεις αυτές απαγορεύονται κατηγορηματικά.

Διάγνωση

Γίνεται με δυο τρόπους: τη φαινοτυπική και τη γονοτυπική.

α) Σε επίπεδο αρχικής αιμόστασης, τα ευρήματα είναι φυσιολογικά, αυτό σημαίνει ότι τα αιμοπετάλια είναι φυσιολογικά ως προς τον αριθμό και τη λειτουργικότητά τους, όπως επίσης φυσιολογικός είναι και ο χρόνος ροής (κύρια δοκιμασία ελέγχου της λειτουργικής επάρκειας των αιμοπεταλίων in vivo).

β) Σε επίπεδο πήξης και σε ότι αφορά τις δοκιμασίες ελέγχου της επάρκειας του πηκτικού μηχανισμού διαπιστώνεται η ακόλουθη εικόνα : α) ο χρόνος προθρομβίνης (που ελέγχει τον εξωγενή δρόμο της πήξης) είναι φυσιολογικός. β) αντίθετα, ο χρόνος κεφαλίνης και όλες οι δοκιμασίες που ελέγχουν τον ενδογενή δρόμο της πήξης είναι διαταραγμένες.

γ) Σε ότι αφορά την αναλυτική μεθοδολογία, ένας σημαντικός αριθμός μεθόδων χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό των παραγόντων της πήξης. Έτσι εφαρμόζονται μέθοδοι αμιγώς πηξιολογικές, χρωμογονικές (με τη χρήση χρωμογόνου υποστρώματος) και ανοσολογικές. Με τους προσδιορισμούς αυτούς λαμβάνονται πληροφορίες για τις ποιοτικές και ποσοτικές ελλείψεις των παραγόντων.

Γονοτυπική Διάγνωση
Χρησιμοποιείται κυρίως για την ανίχνευση των φορέων και στην προγενετική διάγνωση της αιμορροφιλίας. Η τεχνολογική εξέλιξη της μοριακής βιολογίας συντόμευσε σημαντικά τη χρονική δυνατότητα της προγενετικής διάγνωσης (κατά 8-10 εβδομάδες, γεγονός που ελαχιστοποίησε τις επιπλοκές από την παρέμβαση στη διάρκεια προχωρημένης κύησης). Έτσι την 8-10 εβδομάδα της κύησης λαμβάνεται τμήμα τροφοβλάστης από τη χοριοαλλαντοδκή μεμβράνη. Η διάγνωση στηρίζεται στην ανάλυση του DNA του παράγοντα VIII:C

Σήμερα, με τη γενικευμένη εφαρμογή της σύγχρονης θεραπείας υποκατάστασης (με παράγωγα του πλάσματος) έχει αλλάξει η πρόγνωση της νόσου κυρίως όμως άλλαξε η εξέλιξη και η πρόληψη των επιπλοκών της. Παλαιότερα ένας αιμορροφιλικός θα μπορούσε να πεθάνει και από μια εξαγωγή δοντιού, αν τύχαινε να βρίσκεται κάπως μακρύτερα από τα μεγάλα αστικά κέντρα (αυτό θα συνέβαινε σε όλο τον κόσμο).

Eπιπλοκές
. αιμορροφιλική αρθροπάθεια
. αιμορροφιλική οδοντοπάθεια.
. ανασταλτές του παράγοντα VIII:C (Factor VIII inhibitors).
. ιογενείς λοιμώξεις απότοκες της θεραπείας υποκατάστασης

Γενετική συμβουλή
Σχεδόν αναγκαστικά στην αιμορροφιλία Α νοσούν τα άτομα που σε κανένα ή στο μοναδικό τους χρωμόσωμα Χ δεν έχουν φυσιολογικό γονίδιο ικανό να παράγει παράγοντα VIII.

Από πολύ νωρίς οι προσπάθειες στηρίχθηκαν σε φαινοτυπικές μεθόδους διερεύνησης των φορέων με τη χρήση ακριβούς ποσοτικού προσδιορισμού μιας ή και δύο παραμέτρων, καθώς και χρήσης του λόγου του FVIII:C/vWF:Ag. Ο vWFAg δεν επηρεάζεται καθόλου από τη γενετική βλάβη της αιμορροφιλίας, αφού κληρονομείται σωματικά.

Το ενδιαφέρον από τις ανακαλύψεις  βρίσκεται στο ότι το 40% των ασθενών με βαριά αιμορροφιλία Α, οι οποίοι πριν δεν ήταν δυνατό να μελετηθούν γονιδιακά, αποδείχτηκε ότι έχουν αντιστροφές του γονιδίου του FVIII. Μάλιστα από 41 ασθενείς, που μελετήθηκαν με βαριά αιμορροφιλία Α 15 είχαν αναστροφή του F8B και 4 του F8A. Εξάλλου 9 από τους 15 ανάπτυξαν και ανασταλτή του παράγοντα VIII από τους οποίους 3 είχαν F8A αναστροφή και 2 είχαν F8B αναστροφή.

Η άμεση γονιδιακή ανάλυση συναντά πρόσθετα προβλήματα εξαιτίας του μεγέθους του γονιδίου του παράγοντα VIII.

Η απάντηση στο πρόβλημα τι θα γίνει αν μια γυναίκα φορέας μείνει έγκυος, επίσης άλλαξε από τη στιγμή που ανακαλύφθηκε ο αντιγονικός προσδιοριστής του πηκτικού παράγοντα VIII (του FVIIIAg). Ο FVIIIAg προσδιορίζεται με ραδιοανοσολογική μέθοδο στο αίμα του ομφάλιου λώρου του εμβρύου (την 16-18 εβδομάδα) και έτσι πολύ πιο εύκολα μπορεί να συστήσει κανείς τη διακοπή της κύησης ενός αιμορροφιλικού αρσενικού εμβρύου.

Προγενετική διάγνωση της αιμορροφιλίας πραγματοποιείται με ανάλυση του εμβρυδκού αίματος, αφού η δραστηριότητα του FVIII:C ή του vWF:Ag είναι ανιχνεύσιμες στο εμβρυδκό αίμα μετά την 18η εβδομάδα της κύησης όχι όμως και στο ενάμνιο υγρό. Το εμβρυδκό αίμα λαμβάνεται με εμβρυοσκόπιο ή με αναρρόφηση πλακούντα (από την τροφοβλάστη). Η προσπέλαση αυτή έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία και οδήγησε σε υψηλού επιπέδου εμπειρία ορισμένα ιατρικά κέντρα του εξωτερικού.

Ανάπτυξη της μοριακής βιολογίας με την αναζήτηση της γονοτυπικής σύνθεσης των πασχόντων, συνέβαλε αποφασιστικά στη διάγνωση των φορέων της αιμορροφιλίας, στην προγενετική διάγνωσή της και στην αποκάλυψη της αιτίας της γενετικής βλάβης, ενώ ταυτόχρονα βοήθησε ανεκτίμητα στον προσδιορισμό σχέσεων δομής και λειτουργίας του παράγοντα VIII ή και ΙΧ.

Θεραπεία
Συνίσταται στη:
1) συμπτωματική θεραπεία
α. των αιμορραγικών επεισοδίων και
β. του πόνου των αιμάρθρων και των μεσομύδων αιματωμάτων.

2) ειδική αντιμετώπιση των επιπλοκών
α. της αιμορροφιλικής αρθροπάθειας, συστηματική κινησιοθεραπεία τόσο κατά την περίοδο που δεν υπάρχουν προβλήματα (για να δυναμώνουν οι μυς) όσο και κατά την περίοδο αμέσως μετά την επίσχεση της αιμορραγίας (με την κάλυψη παραγόντων).
β. της μετεξακτηκικής αιμορραγίας των δοντιών, απλές αιμοστατικές ουσίες όπως ουσίες καυστικές (νιτρικός Ag, τριχλωροξεικό οξύ, φαινόλη κ.ά.) ή ουσίες αγγειοσυσπαστικές (αδρεναλίνη και νοραδρεναλίνη).
γ. των επιπλοκών της θεραπείας.-Σχετίζονται με ανοσολογική απάντηση, π.χ. οι αιμολυτικές αντιδράσεις (που είναι ήσσονος κλινικής σημασίας) από την κυκλοφορία ισοσυγκολλητινών μέσα στο πλάσμα του δότη ή αλλεργικές αντιδράσεις από αντίστοιχο μηχανισμό και ή ανάπτυξη ανασταλτή . Aσφάλεια των παραγώγων αίματος.

3) εναλλακτικές μορφές θεραπείας (DDAVP, χειρουργική υμενεκτομή, αρθροσκοπική και σοτοπική υμενεκτομή) και

4)  ριζική ή γονιδιακή θεραπεία.

5) θεραπεία ανάγκης -on deman

6) προφυλακτική θεραπεία, η οποία επίσης διακρίνεται στην προφυλακτική θεραπεία ι-της βρεφικής-παιδικής ηλικίας και ιι- των ενηλίκων

Επιλογή των θεραπευτικών μέσων
Η επιλογή των θεραπευτικών μέσων είναι συνάρτηση των επιπέδων του παράγοντα VIII:C, που διαθέτει ή όχι ο άρρωστος, της οροαρνητικότητας ή οροθετικότητάς του, και της παρουσίας ανασταλτή.

Άριστη δόση
Η άριστη δόση εξατομικεύεται κάθε φορά ανάλογα με το βάρος του σώματος (ΒΣ) του ασθενή, καθώς και τη βαρύτητα της αιμορραγικής εκδήλωσης. Η χορήγηση 1 IU/Kg ΒΣ αυξάνει το επίπεδο του FVIII κατά 2%. Στις σοβαρές αιμορραγίες (όπως η γαστρορραγία ή η ενδοκρανιακή αιμορραγία) η δόση στην οξεία φάση πρέπει να αυξήσει το επίπεδο του παράγοντα στο 50-100%. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι να σταματήσει η αιμορραγία διατηρώντας τα επίπεδα του παράγοντα VIII στο 20-40%. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 7-14 μέρες

Γονιδιακή θεραπεία.
Η κλωνοποίηση των γονιδίων του παράγοντα VIII και του παράγοντα IX της πήξης και η έκφρασή τους σε κύτταρα των θηλαστικών εισήγαγαν επίσης και τη δυνατότητα γονιδιακής θεραπείας της αιμορροφιλίας Α.