Ναταλιζουμάμπη (Tysabri)

Μηχανισμός δράσης
Το natalizumab είναι ένας επιλεκτικός μοριακός αναστολέας συγκόλλησης και δεσμεύεται στην α4-υπομονάδα των ανθρώπινων ιντεγκρινών, η οποία εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στην επιφάνεια όλων των λευκοκυττάρων, με την εξαίρεση των ουδετεροφίλων. Συγκεκριμένα, το natalizumab δεσμεύεται στην α4β1 ιντεγκρίνη, αναστέλλοντας την αλληλεπίδραση με τον συγγενή της αναστολέα, το αγγειακό μόριο προσκόλλησης-1 (VCAM-1) και την οστεοποντίνη των συνδεόμενων μορίων και έναν εναλλακτικά ενωμένο τομέα φιμπρονεκτίνης, που συνδέει το τμήμα-1 (CS-1).
Το natalizumab αναστέλλει την αλληλεπίδραση της α4β7 ιντεγκρίνης με το μόριο προσκόλλησης βλεννογονικής αντρεσίνης-1 (MadCAM-1). Η διακοπή αυτών των μοριακών αλληλεπιδράσεων εμποδίζει τη μετανάστευση των μονοπυρηνικών λευκοκυττάρων πάνω στο ενδοθήλιο και σε φλεγμονώδη παρεγχυματικό ιστό.
Ένας ακόμη μηχανισμός δράσης του natalizumab ενδέχεται να είναι η αναστολή συνεχιζόμενων φλεγμονωδών αντιδράσεων σε νοσούντες ιστούς μέσω της αναστολής της αλληλεπίδρασης των λευκοκυττάρων α4-έκφρασης με τα συνδεόμενα μόριά τους στην εξωκυτταρική μήτρα και στα παρεγχυματικά κύτταρα. Υπ' αυτήν την έννοια, το natalizumab ενδέχεται να δρα ως καταστολέας της φλεγμονώδους δράσης που υπάρχει στο σημείο της νόσου και να αναστέλλει περαιτέρω στρατολόγηση ανοσοκυττάρων στους φλεγμαίνοντες ιστούς.
Στην ΣΚΠ, οι βλάβες θεωρείται ότι συμβαίνουν όταν ενεργοποιούνται τα T-λεμφοκύτταρα πάνω στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB). Η μετανάστευση λευκοκυττάρων πάνω στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό περιλαμβάνει αλληλεπίδραση ανάμεσα σε μόρια συγκόλλησης πάνω στα φλεγμονώδη κύτταρα και σε ενδοθηλιακά κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος. Η αλληλεπίδραση μεταξύ α4β1 και των στόχων της αποτελεί σημαντικό στοιχείο παθολογικής φλεγμονής στον εγκέφαλο και η διακοπή αυτών των αλληλεπιδράσεων οδηγεί σε μειωμένη φλεγμονή. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το VCAM-1 δεν εκφράζεται στο παρέγχυμα του εγκεφάλου. Ωστόσο, όταν υπάρχουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, το VCAM-1 αυξάνεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και ενδεχομένως στα γλοιοκύτταρα κοντά στα σημεία της φλεγμονής.
Σε περιβάλλον φλεγμονής του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στην ΣΚΠ, η αλληλεπίδραση της α4β1 με το VCAM-1, CS-1 και την οστεοποντίνη είναι αυτή που παίζει διαμεσολαβητικό ρόλο στην σταθερή συγκόλληση και μετανάστευση των λευκοκυττάρων στο παρέγχυμα του εγκεφάλου και ενδέχεται να διαιωνίζει τον φλεγμονώδη καταρράκτη στον ιστό του ΚΝΣ. Ο αποκλεισμός των μοριακών αλληλεπιδράσεων της α4β1 με τους στόχους της μειώνει τη φλεγμονώδη δράση που υπάρχει στον εγκέφαλο στην ΣΚΠ και αναστέλλει περαιτέρω στρατολόγηση ανοσοκυττάρων στον φλεγμονώδη ιστό,μειώνοντας έτσι το σχηματισμό ή τη μεγέθυνση βλαβών της ΣΚΠ.

Ενδείξεις
Το TYSABRI ενδείκνυται ως μονοθεραπεία για την τροποποίηση της πορείας σκλήρυνσης κατά πλάκας που παρουσιάζει υφέσεις-υποτροπές, για πρόληψη των υποτροπών και καθυστέρηση στην εξέλιξη της αναπηρίας. Λόγω θεμάτων που αφορούν την ασφάλεια η θεραπεία περιορίζεται στις ακόλουθες ομάδες ασθενών:
• Ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν σε ένα πλήρη και επαρκή κύκλο βήτα-ιντερφερόνης. Ασθενείς που θα πρέπει να είχαν τουλάχιστον 1 υποτροπή εντός του προηγούμενου έτους και ενώ ήταν υπό θεραπεία, και οι οποίοι έχουν τουλάχιστον 9 ιδιαίτερα έντονες βλάβες T2 στην μαγνητική τομογραφία ή τουλάχιστον 1 βλάβη με ενίσχυση γαδολινίου.
ή

• Ασθενείς με ταχείας εξέλιξης σοβαρή σκλήρυνση κατά πλάκας που παρουσιάζει υφέσεις- υποτροπές, η οποία ορίζεται από 2 ή περισσότερες υποτροπές που προκαλούν αναπηρία μέσα σε ένα έτος, και με 1 ή περισσότερες βλάβες με ενίσχυση γαδολινίου στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ή σημαντική αύξηση στο φορτίο βλαβών T2 σε σύγκριση με προηγούμενη πρόσφατη μαγνητική τομογραφία.

Αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπείας αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 2 ετών (μελέτη AFFIRM) σε ασθενείς με ΣΚΠ που παρουσίαζαν υφέσεις-υποτροπές, οι οποίοι είχαν εμφανίσει τουλάχιστον μία κλινική υποτροπή κατά τη διάρκεια του έτους προ της εισόδου στη μελέτη και είχαν βαθμολογία στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) Kurtzke μεταξύ 0 και 5. Η μέση ηλικία ήταν 37 έτη, με μέση διάρκεια της ασθένειας τα 5 έτη. Οι πρωτεύοντες στόχοι της μελέτης ήταν να αναδειχθεί ο ρυθμός των κλινικών υποτροπών σε ένα έτος καθώς και ο ρυθμός της εξέλιξης της αναπηρίας στα δύο έτη βάση της κλίμακας EDSS. H εξέλιξη της αναπηρίας ορίστηκε σαν η επιδείνωση κατά μία μονάδα στην κλίμακα EDSS που διατηρήθηκε για τρεις μήνες.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λαμβάνουν TYSABRI 300 mg (n = 627) ή εικονικό φάρμακο (n = 315) κάθε 4 εβδομάδες και για έως 30 εγχύσεις. Νευρολογικές αξιολογήσεις εκτελούνταν κάθε 12 εβδομάδες και όποτε υπήρχε υποψία για υποτροπή. Αξιολογήσεις με μαγνητική τομογραφία (MRI) για βλάβες T1 με ενίσχυση γαδολινίου και ιδιαίτερα έντονες βλάβες Τ2 εκτελούνταν σε ετήσια βάση.
Στην επί μέρους ομάδα των ασθενών με ένδειξη για τη θεραπεία ταχέως εξελισσόμενης ΣΚΠ με υφέσεις-υποτροπές (ασθενείς με 2 ή περισσότερες υποτροπές και 1 ή περισσότερες βλάβες με ενίσχυση Gd), το ποσοστό υποτροπών σε ετήσια βάση ήταν 0,282 στην ομάδα θεραπείας με το Tysabri (n= 148) και 1.455 στην ομάδα θεραπείας με το εικονικό φάρμακο (n= 61) (p <0,001). Η αναλογία κινδύνου για την εξέλιξη της αναπηρίας ήταν 0,36 (95% διάστ. εμπ.: 0,17, 0,76) p = 0,008.
Σε γενικές γραμμές η χρήση του Tysabri ελάττωσε τον κίνδυνο για εξέλιξης της αναπηρίας κατά 42% σε δύο χρόνια, ενώ ελάττωσε τον ρυθμό των κλινικών υποτροπών κατά 68% μέσα σε ένα έτος. Παράλληλα οι ασθενείς που το έλαβαν παρουσίασαν ελάττωση κατά 83% στη συνάθροιση νέων βλαβών στην ακολουθία Τ2 της MRI εγκεφάλου σε δύο χρόνια, ενώ τόσο στό ένα όσο και στα δύο έτη παρακολούθησης οι ασθενείς είχαν 92% λιγότερες βλάβες που ενισχύονταν με γαδολίνιο. Τα αποτελέσματα αυτά λήφθηκαν από μια εκ των υστέρων ανάλυση και θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη σοβαρότητα των υποτροπών πριν να συμπεριληφθούν οι ασθενείς στη μελέτη.

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Η έναρξη και η παρακολούθηση της θεραπείας με TYSABRI θα πρέπει να γίνεται από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία νευρολογικών καταστάσεων, σε κέντρα με έγκαιρη πρόσβαση σε μαγνητική τομογραφία.

Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με TYSABRI πρέπει να χορηγείται η ειδική κάρτα προειδοποίησης.

Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας και πρόσβαση σε μαγνητική τομογραφία.

Μετά την αραίωση η έγχυση πρέπει να γίνεται για διάστημα περίπου 1 ώρας και οι ασθενείς να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και επί 1 ώρα μετά την ολοκλήρωσή της για τυχόν σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Το TYSABRI δεν πρέπει να χορηγείται ως ένεση εφόδου (bolus).

Οι ασθενείς μπορούν να περάσουν κατευθείαν από τη βήτα ιντερφερόνη ή την οξική γλατιραμέρη στο natalizumab αρκεί να μην υπάρχουν σημεία σχετικών μη φυσιολογικών καταστάσεων που συνδέονται με τη θεραπεία, π.χ. ουδετεροπενία. Αν υπάρχουν σημεία μη φυσιολογικών καταστάσεων που συνδέονται με τη θεραπεία, θα πρέπει να υπάρξει αποκατάστασή τους πριν ξεκινήσει η θεραπεία με natalizumab.

Μερικοί ασθενείς ενδέχεται να έχουν εκτεθεί σε ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (π.χ. μιτοξαντρόνη, κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη). Αυτά τα φάρμακα έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν παρατεταμένη ανοσοκαταστολή, ακόμη και μετά τη διακοπή της χορήγησης δόσεων. Επομένως, πριν ξεκινήσει η θεραπεία με το TYSABRI, ο ιατρός θα πρέπει να επιβεβαιώσει ότι οι εν λόγω ασθενείς δεν είναι σε ανοσοκαταστολή.

Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξεταστεί προσεκτικά σε ασθενείς που δεν δείχνουν σημεία θεραπευτικού οφέλους πέραν των 6 μηνών.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του natalizumab πέραν των 2 ετών. Θα πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση συνέχισης της θεραπείας πέραν του χρόνου αυτού μόνο μετά από επαναξιολόγηση ενδεχόμενου οφέλους και κινδύνου.

Αντενδείξεις
Υπερευαισθησία στο natalizumab ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML).

Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων, μεταξύ των οποίων και οι
ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες τη συγκεκριμένη εποχή ή εκείνων που είναι σε ανοσοκαταστολή λόγω προηγούμενων θεραπειών, π.χ. μιτοξαντρόνη ή κυκλοφωσφαμίδη)

Συνδυασμός με ιντερφερόνη βήτα ή οξική γλατιραμέρη.

Γνωστές ενεργές κακοήθειες, πλην των ασθενών με δερματικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα.

Παιδιά και έφηβοι.

Ανεπιθύμητες ενέργειες
Σε δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο (placebo) σε 1.617 ασθενείς με ΣΚΠ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το natalizumab για διάστημα μέχρι 2 ετών (εικονικό φάρμακο: 1.135), εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε ποσοστό 5,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με natalizumab (εικονικό φάρμακο: 4,8%). Κατά τη διάρκεια της διετούς περιόδου των μελετών, 43,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με natalizumab ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (εικονικό φάρμακο: 39,6%)
1. Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου που αναφέρθηκαν με το natalizumab με επίπτωση κατά 0,5% μεγαλύτερη από εκείνη που αναφέρθηκε με το εικονικό φάρμακο αναφέρονται πιο κάτω.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
Συχνές: Ουρολοίμωξη, ρινοφαρυγγίτιδα
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
Συχνές: Κνίδωση
Όχι συχνές: Υπερευαισθησία
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Συχνές: Κεφαλαλγία, ζάλη
Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος
Συχνές :Έμετος, ναυτία
Διαταραχές του μυσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
Συχνές :Αρθραλγία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές :Ρίγη, πυρεξία, κόπωση

Αντιδράσεις στην έγχυση
Σε ελεγχόμενες διετείς κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΣΚΠ, ορίστηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια σχετική με την έγχυση μια ανεπιθύμητη ενέργεια που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός μίας ώρας από την ολοκλήρωσή της. Αυτές συνέβησαν σε 23,1% των ασθενών με ΣΚΠ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με natalizumab (εικονικό φάρμακο: 18,7%).

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Σε διετείς ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΣΚΠ, αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίστηκαν σε ποσοστό των ασθενών έως 4%.

Αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις
εμφανίστηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών που λάμβαναν TYSABRI. Αντιδράσεις
υπερευαισθησίας εμφανίζονταν συνήθως κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός χρονικού διαστήματος 1 ώρας μετά την ολοκλήρωσή της.

Μελέτη SENTINEL
Στη μελέτη SENTINEL (Safety and Efficacy of Natalizumab in Combination with Interferon Beta-1a in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis) οι ερευνητές τυχαιοποίησαν 1,171 ασθενείς που είχαν μία τουλάχιστον υποτροπή υπό αγωγή με Avonex κατά το προηγούμενο έτος για να λάβουν συνδυαστική θεραπεία με Avonex και Tysabri ή ψευδοφάρμακο.
Στους 589 ασθενείς που έλαβαν συνδυαστική θεραπεία, παρατηρήθηκε 24% ελάττωση του σχετικού κινδύνου εξέλιξης της αναπηρίας. Επίσης παρατηρήθηκε και ελάττωση των υποτροπών αλλά και σημαντικά λιγότερες βλάβες Τ2 ή βλάβες που ενισχύονταν με γαδολίνιο. Όμως στην έρευνα αναφέρθηκαν δύο περιπτώσεις προιούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας, μία από τις οποίες ήταν θανατηφόρα.

Σχέση του Tysabri με PML
Μία ανεξάρτητη επιτροπή μελέτησε τα κλινικά ιστορικά, την αντικειμενική εξέταση, τις μαγνητικές τομογραφίες καθώς και τα αποτελέσματα από την εξέταση του ΕΝΥ για το DNA του ιού JC που προκαλεί την PML σε 3,417 ασθενείς που είχαν λάβει Tysabri είτε για ΣΚΠ, είτε για νόσο του Crohn ή ρευματοειδή αρθρίτιδα.
Ο υπολογιζόμενος κίνδυνος για την πρόκληση PML υπολογίστηκε σε μία ανά 1000 ασθενείς.

Επειδή η χρήση του TYSABRI έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο PML πρέπει να τηρούνται τα ακόλουθα:

Πριν την έναρξη της θεραπείας με το Tysabri, θα πρέπει να είναι διαθέσιμη μια πρόσφατη μαγνητική τομογραφία (που έχει ληφθεί συνήθως εντός των τελευταίων 3 μηνών). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα για τυχόν νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά συμπτώματα ή σημεία που μπορεί να είναι υποδηλωτικά της PML. Αν εμφανιστούν νέα νευρολογικά συμπτώματα, πρέπει να ανασταλεί η περαιτέρω χορήγηση δόσεων μέχρι να αποκλειστεί η PML.
Ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τον ασθενή για να καθορίσει αν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και, εφόσον ισχύει κάτι τέτοιο, αν τα συμπτώματα αυτά είναι τυπικά για ΣΚΠ ή υποδηλωτικά PML. Αν είναι υποδηλωτικά PML, ή αν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, θα πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση περαιτέρω αξιολόγησης, συμπεριλαμβανομένης της μαγνητικής τομογραφίας (σε σύγκριση με μαγνητική τομογραφία προ της θεραπείας), εξέτασης εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA ιού JC και επαναλαμβανόμενων νευρολογικών αξιολογήσεων. Μόλις ο κλινικός ιατρός αποκλείσει την PML, η χορήγηση δόσεων του natalizumab μπορεί να ξαναρχίσει.
Ο ιατρός θα πρέπει να είναι σε μεγάλη εγρήγορση ως προς τον εντοπισμό συμπτωμάτων υποδηλωτικών PML, τα οποία ενδέχεται να μην παρατηρήσει ο ασθενής (π.χ. γνωστικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα). Θα πρέπει επίσης να ενημερώνονται οι ασθενείς προκειμένου να πληροφορήσουν σχετικά με τη θεραπεία τους το σύντροφο ή τα άτομα που είναι υπεύθυνα για την παροχή φροντίδας,
εφόσον αυτοί ενδέχεται να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία δεν έχει αντιληφθεί ο ασθενής.
Αν ένας ασθενής αναπτύξει PML, η χορήγηση δόσεων TYSABRI πρέπει να διακοπεί μόνιμα.
Μετά την αποκατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος ανοσοκατασταλμένων ασθενών με PML, έχει παρατηρηθεί σταθεροποίηση ή βελτιωμένη έκβαση. Παραμένει άγνωστο το αν η πρώιμη ανίχνευση της PML και η αναστολή της θεραπείας με TYSABRI μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοια σταθεροποίηση ή βελτιωμένη έκβαση.