Θεραπευτικές επιλογές στην ΣΚΠ

Παρακάτω αναφέρονται κλινικές κατευθηντήριες γραμμές για την αντιμετώπιση της σκλήρυνσης κατά πλάκας που έχουν εκδοθεί από το NICE ( National Institute of Clinical Excellence ) και το NCC CC ( National Collaborating Centre for Chronic Conditions )στο Ηνωμένο Βασίλειο καθώς και της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (American Academy of Neurology). Οι αριθμοί ή τα γράμματα που παρατίθενται δίπλα από κάθε παράγραφο επεξηγούνται στο τέλος της σελίδας και αφορούν την ιεράρχηση και αξία των επιστημονικών δεδομένων που υποστηρίζουν τις αντίστοιχες οδηγίες. Είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι τα παρακάτω αποτελούν απόδοση των κειμένων από το πρωτότυπο αγγλικό κείμενο και αντικατοπτρίζει τις απόψεις των οργανισμών και των ιδρυμάτων από τα οποία εκπορεύονται. Το τμήμα μας δεν ενστερνίζεται κατ'ανάγκη τις απόψεις τους, αλλά τις παραθέτει για την πληρέστερη ενημέρωση των επισκεπτών μας.

Κλινικές Κατευθυντήριες Γραμμές που εκδόθηκαν από το NICE ( National Institute of Clinical Excellence ) και το NCC CC ( National Collaborating Centre for Chronic Conditions ) για το NHS ( National Health Service ) του Ηνωμένου Βασιλείου (2004).

Οπτική νευρίτιδα
Κάθε ασθενής που εμφανίζει οξεία μείωση στην οπτική οξύτητα, με ή χωρίς συνοδό άλγος, πρέπει να εξετάζεται από έναν οφθαλμίατρο για διαγνωστικούς λόγους. D Στην περίπτωση που επιβεβαιώνεται η διάγνωση της οπτικής νευρίτιδας οφειλόμενη ενδεχομένως σε ΣΚΠ, χωρίς να ανευρίσκεται άλλη αιτία, ο οφθαλμίατρος οφείλει να συζητήσει την ενδεχόμενη διάγνωση με τον ασθενή και να τον παραπέμψει σε νευρολόγο. D

Η θεραπεία της ώσης
Κάθε ασθενής που εμφανίζει νέα υποτροπή (συμπεριλαμβανομένης και της οπτικής νευρίτιδας), τέτοιας βαρύτητας ώστε να προκαλεί επαρκώς ενοχλητικά συμπτώματα ή περιορισμό των δραστηριοτήτων, δικαιούται να λάβει υψηλή δόση κορτικοστεροειδών. Το σχήμα πρέπει να αρχίζει όσο το δυνατόν συντομότερα μετά την έναρξη της υποτροπής και είναι ένα από τα ακόλουθα:
1. Ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη , 500 mg -1 gr ημερησίως, για 3 έως 5 ημέρες. Α ή 2. Υψηλή δόση μεθυλπρεδνιζολόνης από το στόμα , 500 mg -2 gr ημερησίως, για 3 έως 5 ημέρες. Α
Ο ασθενής πρέπει να ενημερώνεται για τους κινδύνους και τα οφέλη από τη λήψη κορτικοστεροειδών. D
Συχνά (άνω των τριών ανά έτος) ή μακράς διάρκεια (άνω των τριών εβδομάδων) σχήματα κορτικοστεροειδών πρέπει να αποφεύγονται. D
Άλλα φάρμακα για την αντιμετώπιση των υποτροπών δεν πρέπει να χορηγούνται, εκτός αν αποτελούν τμήμα επίσημου ερευνητικού πρωτοκόλλου. D

Κριτήρια χορήγησης ιντερφερόνης-β και glatiramer acetate σε ασθενείς με ΣΚΠ
1. Ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ έχουν ένδειξη για χορήγηση ιντερφερόνης β ( Betaferon , Rebif ή Avonex ) αν πληρούν τις παρακάτω προϋποθέσεις:
• Μπορούν να περπατήσουν τουλάχιστον 100 μέτρα χωρίς υποστήριξη
• Έχουν ιστορικό τουλάχιστον 2 κλινικά σημαντικών υποτροπών τα τελευταία 2 έτη
• Έχουν ηλικία άνω των 18 ετών
• Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες αντενδείξεις για το φάρμακο

2. Ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ έχουν ένδειξη για χορήγηση glatiramer acetate ( Copaxone ) αν πληρούν τις παρακάτω προϋποθέσεις:
• Μπορούν να περπατήσουν τουλάχιστον 100 μέτρα χωρίς υποστήριξη
• Έχουν ιστορικό τουλάχιστον 2 κλινικά σημαντικών υποτροπών τα τελευταία 2 έτη
• Έχουν ηλικία άνω των 18 ετών
• Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες αντενδείξεις για το φάρμακο

3. Ασθενείς με δευτεροπαθώς προϊούσα ΣΚΠ έχουν ένδειξη για χορήγηση ιντερφερόνης β ( Betaferon ) αν πληρούν τις παρακάτω προϋποθέσεις:
• Μπορούν να περπατήσουν τουλάχιστον 10 μέτρα με ή χωρίς υποστήριξη
• Έχουν ιστορικό τουλάχιστον 2 κλινικά σημαντικών υποτροπών τα τελευταία 2 έτη
• Έχουν ηλικία άνω των 18 ετών
• Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες αντενδείξεις για το φάρμακο

4. Ασθενείς με ΣΚΠ που λαμβάνουν ιντερφερόνη β πρέπει να έχουν ενημερωθεί και συμφωνήσει με τα ακόλουθα κριτήρια διακοπής , πριν την έναρξη της θεραπείας:
• Μη ανεκτές παρενέργειες
• Εγκυμοσύνη ή προσπάθεια εγκυμοσύνης
• Εμφάνιση 2 υποτροπών με σημαντικό κλινικό έλλειμμα μέσα σε διάστημα 12 μηνών
• Προϊούσα πορεία με αντικειμενικοποιήσιμη αύξηση της αναπηρίας σε διάστημα 6 μηνών
• Απώλεια ικανότητας βάδισης με ή χωρίς υποστήριξη που εμμένει για διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών

5. Ασθενείς με ΣΚΠ που λαμβάνουν glatiramer acetate πρέπει να έχουν ενημερωθεί και συμφωνήσει με τα ακόλουθα κριτήρια διακοπής , πριν την έναρξη της θεραπείας: • Μη ανεκτές παρενέργειες
• Εγκυμοσύνη ή προσπάθεια εγκυμοσύνης
• Εμφάνιση 2 υποτροπών με σημαντικό κλινικό έλλειμμα μέσα σε διάστημα 12 μηνών • Εμφάνιση δευτεροπαθώς προϊούσας ΣΚΠ
• Απώλεια ικανότητας βάδισης με ή χωρίς υποστήριξη που εμμένει για διάστημα μεγαλύτερο των 6 μηνών

Κριτήρια χορήγησης άλλων νοσοτροποποιητικών θεραπειών
Οι ασθενείς με ΣΚΠ πρέπει να ενημερώνονται ότι η λήψη 17-23 gr λινολεϊκού οξέος ενδεχομένως επιβραδύνει την εξέλιξη της αναπηρίας. Φαγητά πλούσια στο λινολεϊκό οξύ είναι μεταξύ άλλων το αλεύρι, το καλαμπόκι και η σόγια. Α
Οι παρακάτω θεραπείες δεν πρέπει να χορηγούνται παρά μόνο υπό τις ακόλουθες προϋποθέσεις: μετά από λεπτομερή συζήτηση και ανάλυση των κινδύνων με τον ασθενή, στα πλαίσια επίσημης αξιολόγησης ή καλύτερα κάποιας τυχαιοποιημένης ή άλλης προοπτικής μελέτης, από εξειδικευμένους ιατρούς στη χρήση αυτών των σκευασμάτων στη ΣΚΠ με στενή παρακολούθηση των παρενεργειών. D

Οι θεραπείες είναι:
• Αζαθειοπρίνη Α
• Μιτοξανδρόνη Α
• Ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη Α
• Πλασμαφαίρεση Α
• Διαλείποντα (ανά 4μηνο) βραχέα (μίας έως 9 ημερών) σχήματα υψηλής δόσης μεθυλπρεδνιζολόνης Α

Οι παρακάτω θεραπείες δεν πρέπει να χορηγούνται:
• Κυκλοφωσφαμίδη Α
• Αντιιοικά φάρμακα Α
• Κλαδριβίνη Α
• Μακροπρόθεσμη θεραπεία με κορτικοστεροειδή Α
• Υπερβαρικό οξυγόνο Α
• Λινομίδη Α
• Ολοσωματική ακτινοβολία Α
• Βασική πρωτεΐνη της μυελίνης Α

ΣΚΠ και ανοσοποίηση
Όλοι οι ασθενείς με ΣΚΠ πρέπει να λαμβάνουν αντιγριπικό εμβόλιο. C
Όλοι οι ασθενείς με ΣΚΠ μπορούν να λάβουν οποιοδήποτε άλλο εμβόλιο, με συνοδό πληροφόρηση περί της μη επιβεβαίωσης αυξημένου κινδύνου πρόκλησης υποτροπής. C

Κλινικές Κατευθυντήριες Γραμμές της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας για την αντιμετώπιση της σκλήρυνσης κατά πλάκας

Οπτική νευρίτιδα (AAN Practice Parameters, 2000)
Η από του στόματος χορήγηση πρεδνιζόνης σε δόσεις 1 mg / kg ημερησίως είναι αναποτελεσματική ως προς την αποκατάσταση της όρασης στην οξεία μονοσυμπτωματική οπτική νευρίτιδα και κατ' επέκταση δεν έχει θέσει στη θεραπεία αυτής της πάθησης. Καθιερωμένη γνώση ( Standard )

Υψηλές δόσεις ενδοφλέβιας ή από του στόματος μεθυλπρεδνιζολόνης ή ACTH πιθανώς επιταχύνουν την αποκατάσταση της όρασης σε ασθενείς με οξεία μονοσυμπτωματική οπτική νευρίτιδα. Δεν υπάρχει όμως μακροπρόθεσμο κέρδος όσο αφορά στο βαθμό του οπτικού ελλείμματος. Η απόφαση λοιπόν χορήγησης των παραπάνω θεραπειών πρέπει να βασίζεται σε άλλους παράγοντες όπως η ποιότητα ζωής, η οπτική οξύτητα του ετερόπλευρου οφθαλμού και ο κίνδυνος παρενεργειών για τον εκάστοτε ασθενή. Σύσταση ( Guideline )

Η θεραπεία της ώσης ( AAN Report , 2001)

Τα κορτικοστεροειδή ωφελούν βραχυπρόθεσμα ως προς την ταχύτητα λειτουργικής αποκατάστασης μετά από υποτροπή της ΣΚΠ. Κάθε ασθενής με υποτροπή της νόσου είναι, κατ' επέκταση υποψήφιος για θεραπεία. Α
Δεν φαίνεται να υπάρχει μακροπρόθεσμο όφελος από την βραχυπρόθεσμη θεραπεία της ώσης. Β
Ο τρόπος χορήγησης, ο τύπος του γλυκοκορτικοειδούς και η δοσολογία (πάντα στα πλαίσια των δόσεων που έχουν διερευνηθεί) δεν φαίνεται να επηρεάζουν το αποτέλεσμα. C
Περιοδική χορήγηση ώσεων κορτικοστεροειδών ενδεχομένως χρησιμεύει στην μακροπρόθεσμη αντιμετώπιση της διαλείπουσας ΣΚΠ. C

Κριτήρια χορήγησης άλλων νοσοτροποποιητικών θεραπειών ( AAN Report , 2001)

Ιντερφερόνη β

Η ιντερφερόνη β μειώνει τη συχνότητα των κλινικών υποτροπών σε ασθενείς με ΣΚΠ ή σε ασθενείς με κλινικά μεμονωμένα σύνδρομα που έχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ΣΚΠ. Α Η ιντερφερόνη β έχει θετικό αποτέλεσμα σε απεικονιστικούς δείκτες βαρύτητας της νόσου, όπως ο όγκος βλαβών στην Τ2 ακολουθία, και πιθανώς καθυστερεί την εξέλιξη της αναπηρίας. Β Κατ' επέκταση κάθε ασθενής με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο και υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ΣΚΠ, και κάθε ασθενής με διαλείπουσα ΣΚΠ ή δευτεροπαθώς προϊούσα ΣΚΠ με υποτροπές είναι υποψήφιος για θεραπεία με ιντερφερόνη β. Α Η αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης β σε ασθενείς με δευτεροπαθώς προϊούσα ΣΚΠ χωρίς υποτροπές είναι αβέβαιη. U Είναι πιθανό κάποιες υποκατηγορίες ασθενών να ανταποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία, αλλά τα δεδομένα επί του παρόντος είναι ανεπαρκή. U Είναι πιθανό να υπάρχει δοσοεξαρτόμενη ανταπόκριση στην ιντερφερόνη β. Β Ο τρόπος χορήγησης (υποδόριος ή ενδομυϊκός) μάλλον δεν έχει κλινική σημασία. Β Δεν υπάρχει γνωστή κλινική διαφοροποίηση στην αποτελεσματικότητα ανάμεσα στα υπάρχοντα σκευάσματα, μολονότι αυτό δεν έχει επαρκώς μελετηθεί. U Η χορήγηση ιντερφερόνης σχετίζεται με την παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Α Αυτή είναι μικρότερη για την ιντερφερόνη β-1α σε σχέση με την ιντερφερόνη β-1β. Β Η βιολογική σημασία των αντισωμάτων παραμένει ασαφής, παρ' ότι η παρουσία τους ενδεχομένως σχετίζεται με μείωση της κλινικής αποτελεσματικότητας της θεραπείας. C Δεν είναι γνωστό αν ο τρόπος χορήγησης επηρεάζει το βαθμό της ανοσοποίησης. U Η κλινική χρησιμότητα της μέτρησης των αντισωμάτων παραμένει αδιευκρίνιστη. U Glatiramer acetate Το glatiramer acetate μειώνει τη συχνότητα των κλινικών υποτροπών σε ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ. Α Το glatiramer acetate έχει θετικό αποτέλεσμα σε απεικονιστικούς δείκτες βαρύτητας της νόσου, όπως ο όγκος βλαβών στην Τ2 ακολουθία, και ενδεχομένως καθυστερεί την εξέλιξη της αναπηρίας στη διαλείπουσα ΣΚΠ. C Κατ' επέκταση κάθε ασθενής με διαλείπουσα ΣΚΠ είναι υποψήφιος για θεραπεία με glatiramer acetate . Α Μολονότι το glatiramer acetate μπορεί ενδεχομένως να βοηθάει και ασθενείς με προϊούσα πορεία, δεν υπάρχουν πειστικά δεδομένα για αυτή την υπόθεση. U Κυκλοφωσφαμίδη Η κυκλοφωσμαμίδη μάλλον δεν επηρεάζει την εξέλιξη της ΣΚΠ. Β Ενδεχομένως κάποιοι νεότεροι ασθενείς με προϊούσα ΣΚΠ έχουν κάποιο όφελος από τη θεραπεία με ώσης κυκλοφωσφαμίδης. C Μεθοτρεξάτη Ενδεχομένως η μεθοτρεξάτη επηρεάζει την εξέλιξη την νόσου σε ασθενείς με προϊούσα ΣΚΠ. C Αζαθειοπρίνη Ενδεχομένως η αζαθειοπρίνη μειώνει τη συχνότητα των ώσεων σε ασθενείς με ΣΚΠ. C Δεν έχει διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα της στην εξέλιξη της νόσου. U Κλαδριβίνη Η κλαδριβίνη μειώνει την πρόσληψη σκιαγραφικού τόσο στη διαλείπουσα όσο και στην προϊούσα μορφή της ΣΚΠ. Α Η κλαδριβίνη δεν φαίνεται όμως να επηρεάζει θετικά την πορεία της νόσου ούτε ως προς τις υποτροπές ούτε ως προς την εξέλιξη της αναπηρίας. C Κυκλοσπορίνη Ενδεχομένως η κυκλοσπορίνη προσφέρει κάποιο όφελος στην προϊούσα ΣΚΠ. C Δεδομένων όμως των παρενεργειών του φαρμάκου, η χρήση της στη ΣΚΠ δεν είναι αποδεκτή. Β Ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη Ενδεχομένως η γ-σφαιρίνη μειώνει τη συχνότητα των υποτροπών στη διαλείπουσα ΣΚΠ. C Η γ-σφαιρίνη δεν επηρεάζει την εξέλιξη της αναπηρίας. C Πλασμαφαίρεση Η πλασμαφαίρεση δεν έχει θέση στην θεραπεία της προϊούσας ΣΚΠ. Α Ενδεχομένως η πλασμαφαίρεση είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση βαριών, οξέων επεισοδίων απομυελίνωσης σε ασθενείς χωρίς προηγούμενα ελλείμματα. C Σουλφασαλαζίνη Η σουλφασαλαζίνη δεν είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της ΣΚΠ. Β Κριτήρια χορήγησης μιτοξανδρόνης ( AAN Report , 2003) Η μιτοξανδρόνη πιθανώς έχει θετικό αποτέλεσμα στην εξέλιξη της νόσου σε ασθενείς με ΣΚΠ που επιδεινώνονται. Β Γενικά όμως, έχει περιορισμένη χρησιμότητα και κίνδυνο βαριάς τοξικότητας. Κατ' επέκταση πρέπει να περιορίζεται η χρήση της σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νόσο, που δεν έχουν ανταποκριθεί σε άλλες θεραπείες. Η μιτοξανδρόνη πιθανώς μειώνει τη συχνότητα των υποτροπών σε ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ καθώς και τα απεικονιστικά ισοδύναμα των υποτροπών αυτών. Β Η εν δυνάμει τοξικότητα της μιτοξανδρόνης σημαντικά περιορίζει τη χρήση της σε ασθενείς με διαλείπουσα ΣΚΠ. Λόγω της εν δυνάμει τοξικότητας της μιτοξανδρόνης, πρέπει να χορηγείται υπό την επίβλεψη ιατρού με κλινική εμπειρία στη χρήση κυτταροτοξικών χημειοθεραπειών. Α Επιπλέον, ασθενείς που λαμβάνουν μιτοξανδρόνη πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για διαταραχές καρδιακής, ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας. Α ΣΚΠ και ανοσοποίηση ( AAN Report , 2002) Οι ασθενείς με ΣΚΠ να ακολουθούν τις γενικές οδηγίες του CDC ( Center for Disease Control ) περί εμβολιασμού. Εμβόλιο γρίπης Α . Εμβόλια ηπατίτιδας Β, v aricella , τετάνου C . Άλλα εμβόλια U . Ο εμβολιασμός πρέπει να αναβάλλεται κατά τη διάρκεια υποτροπών και να μετατίθεται για μια χρονική στιγμή κατά την οποία οι ασθενείς εμφανίζουν πλέον σταθεροποίηση ή και ύφεση της συμπτωματολογίας, κατά κανόνα 4 ως 6 εβδομάδες μετά την έναρξη της ώσης. U Στην περίπτωση ανάγκης αντιτετανικού εμβολιασμού κατά τη διάρκεια μιας ώσης, συστήνεται να μην καθυστερείται η χορήγηση του εμβολίου. U Όσο αφορά στη χορήγηση αντιγριπικού εμβολίου υπάρχει διαφωνία μεταξύ των ειδικών, οπότε συστήνεται να εξατομικεύεται η απόφαση με βάση τους εκάστοτε κίνδυνοι και τα εκάστοτε οφέλη. U Ενδεχόμενη χορήγηση του εμβολίου κατά του πνευμονιόκοκκου πρέπει να αξιολογείται σε ασθενείς με περιορισμό της αναπνευστικής λειτουργίας λόγω καθήλωσης σε αναπηρικό αμαξίδιο ή κατάκλισης. U Σχήμα βαθμολόγησης και ιεράρχησης των επιστημονικών δεδομένων (NICE) Βαθμοί Σύστασης ( Recommendation grade Evidence ) Α Άμεσα βασιζόμενη σε δεδομένα κατηγορίας Ι Β Άμεσα βασιζόμενη σε δεδομένα κατηγορίας ΙΙ ή έμμεσα βασιζόμενη σε δεδομένα κατηγορίας Ι C Άμεσα βασιζόμενη σε δεδομένα κατηγορίας ΙΙΙ ή έμμεσα βασιζόμενη σε δεδομένα κατηγορίας Ι ή ΙΙ D Άμεσα βασιζόμενη σε δεδομένα κατηγορίας Ι V ή έμμεσα βασιζόμενη σε δεδομένα κατηγορίας Ι, ΙΙ ή ΙΙΙ Κατηγορία δεδομένων Ι a Δεδομένα από μέτα-ανάλυση ή τυχαιοποιημένες μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο Ib Δεδομένα από τουλάχιστον μια τυχαιοποιημένη μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο IIa Δεδομένα από τουλάχιστον μια μη τυχαιοποιημένη μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο I Ι b Δεδομένα από τουλάχιστον μία άλλου τύπου, πειραματική μελέτη III Δεδομένα από μη πειραματικές, περιγραφικές μελέτες, όπως μελέτες σύγκρισης, συσχέτισης και case - control IV Δεδομένα από αναφορές ειδικών επιτροπών ή γνώμες ειδημόνων Σχήμα βαθμολόγησης και ιεράρχησης των επιστημονικών δεδομένων (AAN) Βαθμοί Σύστασης ( Recommendation grade Evidence ) Α Η θεραπεία έχει καθιερωθεί ως αποτελεσματική, αναποτελεσματική, ή βλαβερή, για τη συγκεκριμένη πάθηση, στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Απαιτεί τουλάχιστον μία μελέτη κατηγορίας Ι ή τουλάχιστον δύο, σύμφωνες μεταξύ τους, καλά σχεδιασμένες μελέτες κατηγορίας ΙΙ. Β Η θεραπεία είναι πιθανώς αποτελεσματική, αναποτελεσματική, ή βλαβερή, για τη συγκεκριμένη πάθηση, στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Απαιτεί τουλάχιστον μία καλά σχεδιασμένη μελέτη κατηγορίας ΙΙ ή τουλάχιστον τρεις, σύμφωνες μεταξύ τους μελέτες κατηγορίας ΙΙΙ. C Η θεραπεία είναι ενδεχομένως αποτελεσματική, αναποτελεσματική, ή βλαβερή, για τη συγκεκριμένη πάθηση, στο συγκεκριμένο πληθυσμό. Απαιτεί τουλάχιστον δύο, καλά σχεδιασμένες και σύμφωνες μεταξύ τους μελέτες κατηγορίας ΙΙΙ. U Τα δεδομένα είναι ανεπαρκή ή αντικρουόμενα. Με βάση την παρούσα γνώση δεν είναι δυνατή η αξιολόγηση της θεραπείας. Κατηγορία Δεδομένων Κατηγορία Ι: Προοπτικές, τυχαιοποιημένες, τυφλές, ελεγχόμενες μελέτες σε αντιπροσωπευτικό δείγμα πληθυσμού. Τα παρακάτω δεδομένα είναι απαραίτητα: • Σαφώς καθορισμένα κριτήρια αξιολόγησης ( primary outcome ) • Σαφώς καθορισμένα κριτήρια εισόδου / αποκλεισμού • Επαρκής εξήγηση των dropouts και crossovers και αριθμό επαρκώς χαμηλός για να μην μπορεί να προκαλέσει στατιστικά σημαντικές αλλοιώσεις • Τα χαρακτηριστικά των ασθενών της ομάδας φαρμάκου και της ομάδας ελέγχου, επαρκώς στοιχειοθετημένα και επαρκώς όμοια μεταξύ τους Κατηγορία I Ι: Προοπτικές, τυφλές, αντιστοιχισμένες μελέτες ομάδων σε αντιπροσωπευτικό πληθυσμό που πληρούν τα 4 παραπάνω κριτήρια (Κατηγορία Ι) ή μια τυχαιοποιημένη μελέτη με εικονικό φάρμακο, σε αντιπροσωπευτικό πληθυσμό, που δεν πληροί ένα από τα παραπάνω 4 κριτήρια. Κατηγορία III : Όλες οι υπόλοιπες μελέτες με ομάδα ελέγχου (που περιλαμβάνει έλεγχο με καλά προσδιορισμένα δεδομένα φυσικής πορείας της νόσου καθώς και έλεγχο με τους ίδιους τους ασθενείς), σε αντιπροσωπευτικό δείγμα πληθυσμού, με αξιολόγηση ανεξάρτητη της συγκεκριμένης χορηγηθείσας θεραπείας. Κατηγορία IV : Δεδομένα από μελέτες χωρίς ομάδα ελέγχου, σειρές περιστατικών, παρουσιάσεις περιστατικών ή γνώμη ειδημόνων.