Παρασκευή, 27 Φεβρουαρίου 2009

Η Δυσσυνέργεια νευρογενούς ουροδόχου κύστεως στην κατά πλάκας σκλήρυνση

Κωνσταντίνα Β. Πετροπούλου MD , PhD
Διευθύντρια Β΄ κλινικής Αποκατάστασης Εθνικό Κέντρο Αποκατάστασης
H κατά πλάκας σκλήρυνση παρουσιάζει πλην των άλλων συμπτωμάτων και Νευρογενή διαταραχή του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος. (Ν.Δ.Κ.Ο.Σ) Διαταραχή στην λειτουργία της ούρησης λόγω βλάβης του κυστεοουρητηρικού μηχανισμού , επισυμβαίνει στο 90% των ασθενών με Σ.Κ.Π κάποια στιγμή κατά την διάρκεια της πορείας της νόσου τους , ενώ το 70% παρουσιάζει σοβαρά προβλήματα. (McGuire & Savastano, 1984). Ειδικότερα για ασθενείς με διάρκεια νόσου πάνω από 10 χρόνια το 96% έχει ευρήματα διαταραχής κατώτερου ουροποιητικού συστήματος.(Koldewijn ,E.L, 1995) Αν και στην κατά πλάκας σκλήρυνση μπορεί να εντοπίσει κανείς πλάκες οπουδήποτε στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα , έχει καταγραφεί μεγαλύτερη επίπτωση της πάθησης στην Αυχενική μοίρα του Νωτιαίου μυελού με κυριάρχηση στη πλάγιο φλοιονωτιαία οδό και στη δικτυονωτιαία οδό. Μελέτη με αυτοψία καταδεικνύει ύπαρξη πλακών και στην ιερά μοίρα Ν.Μ σε πολύ μικρότερο ποσοστό σε 18%.των ασθενών . ( Philip, T. , 1981) Η μονήρης ή πολλαπλή εντόπιση της βλάβης είτε στον εγκέφαλο είτε στο Νωτιαίο μυελό είτε και στα δύο τμήματα , έχει επίπτωση και στην λειτουργία του κατώτερου Ουροποιητικού συστήματος που εκφράζεται με ένα σύνολο διαταραχών της ούρησης. Ο βασικός τύπος της Νευρογενούς Διαταραχής Κατώτερου Ουροποιητικού Συστήματος , εξαρτάται από την εντόπιση και την έκταση της βλάβης. Ταξινόμηση Υπάρχουν πολλές ταξινομήσεις της Ν.Δ.Κ.Ο.Σ , ανάλογα με την προσέγγιση του ζητήματος (παθολοανατομικά , νευρο-ουρολογικά , ουροδυναμικά , κλιν ικά κριτήρια κ.α) Η ταξινόμηση που χρησιμοποιεί νευροτοπογραφικά κριτήρια κατηγοριοποιεί την Ν.Δ.Κ.Ο.Σ ως: (Hald T. , Bradley WE. 1982) (Chin-Peuckert L,2001) • Υπεργεφυρική ή Γεφυρική βλάβη • Υπεριερά βλάβη Ν.Μ • Ενδοιερά βλάβη Ν.Μ (Μυελικός κώνος) • Υποιερά βλάβη (Ιππουρίδα) • Περιφερικά νεύρα κύστεως Ειδικότερα για τους ασθενείς με κατά πλάκας σκλήρυνση φαίνεται να υπάρχει σημαντική τοπογραφική και κλινική συσχέτιση στην νευρογενή δυσλειτουργία της ούρησης. Ο Madersbacher , 2002 , παρουσιάζει πιθανούς συνδυασμούς της λειτουργίας της κυστεοσφικτηριακής μονάδας , της λειτουργίας δηλαδή του εξωστήρα και του έσω και έξω σφικτήρα ανάλογα με το επίπεδο της βλάβης. Αυτή η ταξινόμηση βοηθάει στον θεραπευτικό σχεδιασμό και συστήνεται από τα Guidelines της European Association of Urology ,2003 

Σχολιασμός:Παρατηρείται η ταυτόχρονη υπερλειτουργία του εξωστήρα –έξω σφικτήρα στις υπεριερές βλάβες και τις υπογεφυρικές.
Μία βασική Νευρογενής διαταραχή του Κατώτερου Ουροποιητικού Συστήματος , αφορά στην Δυσσυνέργεια του κυστεοσφικτηριακού μηχανισμού. Η συνήθης μορφή δυσσυνέργειας αφορά στην διαταραχή συντονισμού μεταξύ εξωστήρα και έξω σφικτήρα προκειμένου να επιτευχθεί ούρηση ή εγκράτεια και περιγράφεται ως η ύπαρξη ταυτόχρονης ακούσιας σύσπασης του γραμμωτού έξω σφικτήρα κατά την διάρκεια εκούσιας ή ακούσιας σύσπασης του εξωστήρα. (Andersen JT , Bradley WC. 1976 , Blaivas JG , 1981)

Η Δυσσυνέργεια χαρακτηρίζεται από τον αυτόματο και ακούσιο χαρακτήρα της ταυτόχρονης σύσπασης και προκύπτει μετά από ένα συνδυασμό δυσλειτουργίας ή βλάβης τόσο του αυτόνομου όσο και του σωματικού Νευρικού συστήματος. Η Δυσσυνέργεια που προκύπτει μετά από υπεριερά βλάβη του Νωτιαίου μυελού , πρέπει να διαχωριστεί από άλλες όμοιες κλινικές εκδηλώσεις που προσομοιάζουν με αυτές της αληθινής δυσσυνέργειας άλλά έχουν άλλη αιτιολογία και άλλες επιπτώσεις στο κατώτερο ουροποιητικό σύστημα. Πρόκειται για την: • Α-συνέργεια που αφορά μία λειτουργική διαταραχή μη συντονισμού του κυστεοσφικτηριακού μηχανισμού. • Ψευδοδυσυνέργεια: Νευρολογική βλάβη πάνω από την γέφυρα π.χ σε αγγειακές βλάβες του εγκεφάλου. Διαχωρίζεται από την αληθινή δυσσυνέργεια λόγω της δυνατότητας εκούσιου ελέγχου των μυών του περινέου έστω και μετά από προσπάθεια. Συνήθως η δυσσυνέργεια αυτή αφορά την ακούσια σύσπαση του έσω σφικτήρα. (Siroky MB , Krane RJ,1982) Ταξινόμηση Δυσσυνέργειας : Κατά Blaivas: Τρεις τύποι δυσσυνέργειας στη βάση χρονολογικής συσχέτισης ανάμεσα στην ηλεκτρομυογραφική δραστηριότητα του έξω σφικτήρα και στην σύσπαση του εξωστήρα.

Τύπος Ι. Χαρακτηρίζεται από crescendo , αύξηση της ηλεκτρομυογραφικής δραστηριότητας , η οποία φθάνει στο μέγιστο όταν έχουμε το peak στη σύσπαση του εξωστήρα. Όταν η πίεση του εξωστήρα αρχίζει να ελαττώνεται παρουσιάζεται μια ξαφνική χαλάρωση του έξω σφικτήρα και έχουμε ούρηση. Ο τύπος αυτός απαντάται σε ποσοστό 30%
ΤύποςΙΙ. Χαρακτηρίζεται από κλονικές συσπάσεις του έξω σφικτήρα εμφανιζόμενες περιοδικά κατά την διάρκεια της σύσπασης του εξωστήρα. Οι ασθενείς ουρούν διακοπτόμενα με μεγάλο υπόλειμμα ούρων. Ο τύπος αυτός απαντάται σε ποσοστό 15%
Τύπος ΙΙΙ. Η σύσπαση του έξω σφικτήρα είναι συνεχής καθ’όλη την διάρκεια της σύσπασης του εξωστήρα. Οι ασθενείς ουρούν με αποφρακτική ροή ή δεν ουρούν καθόλου. Ο τύπος αυτός απαντάται σε ποσοστό 55%. Ο τύπος ΙΙΙ αποτελεί τον μεγαλύτερο κίνδυνο για ουρολογικές επιπλοκές λόγω της αποφρακτικής ροής που είναι συνεχής κατά την διάρκεια της σύσπασης του εξωστήρα. Κατά Yalla: Συνδυασμός ουροδυναμικού ελέγχου και Ηλεκτρομυογραφήματος έξω σφικτήρα
• Grade 1 DΕSD:Υψηλή πίεση ούρησης , με φυσιολογική ροή και διακοπτόμενη σύσπαση έξω σφικτήρα κατά την ούρηση.
• Grade 2 DΕSD :Αντιστοιχεί στον τύπο Ι και τύπο ΙΙ του Blaivas
40

• Grade 3 DΕSD:Υψηλή πίεση ούρησης με μόνιμη σύσπαση του έξω σφικτήρα. Κατά Perkash: Ανάλογα με την διακοπτόμενη ή συνεχή σύσπαση του έξω σφικτήρα κατά την διάρκεια της σύσπασης του εξωστήρα κατά την φάση ούρησης
• Διακοπτόμενη δυσσυνέργεια: Θεωρείται ως δυσσυνεργική απάντηση (Dyssynergic response) όπου επιτελείται η ούρηση με ή χωρίς υπόλειμμα αλλά η διάρκειά της είναι μεγάλη. • Συνεχής δυσσυνέργεια:Θεωρείται ως η αληθινή δυσσυνέργεια όπου υπάρχει αδυναμία ούρησης ή όταν αυτή επιτελείται γίνεται κάτω από υψηλές πιέσεις εξωστήρα με μεγάλο υπόλειμμα. Διακοπτόμενη δυσσυνέργεια:διάγραμμα από το αρχείο μονάδας νευρογενούς ουροδόχου κύστεως της Β΄ κλινικής Αποκατάστασης Ε.Ι.Α.Α (πίνακας ΙΙ)

Σχολιασμός:Παρατηρείται ασταθής και σύσπαση εξωστήρα και ταυτόχρονη δραστηριότητα του έξω σφικτήρα με διαστήματα σιγής.
Η ούρηση διαρκεί πολύ με πολλές μικρές ποσότητες ούρων. Συνεχής δυσσυνέργεια: διάγραμμα από το αρχείο μονάδας νευρογενούς ουροδόχου κύστεως της Β΄ κλινικής Αποκατάστασης Ε.Ι.Α.Α (πίνακας ΙΙΙ)

Σχολιασμός: Παρατηρείται συνεχής υπερλειτουργία του εξωστήρα με υψηλή πίεση και συνεχής σύσπαση του έξω σφικτήρα που δεν επιτρέπει την ούρηση Οι ασθενείς με κατά πλάκας σκλήρυνση πρέπει να υποβάλλονται όλοι σε πλήρη βιντεο-ουροδυναμικό έλεγχο με ταυτόχρονη ηλεκτρομυογραφική καταγραφή του έξω σφιγκτήρα προκειμένου να προσδιοριστεί το είδος της διαταραχής της κυστεοσφικτηριακής μονάδας και να καταγραφεί η πιθανή δυσσυνέργεια και κυρίως ο τύπος της. Ο Blaivas και οι συνεργάτες του , αναφέρουν ότι 73% των ασθενών με Κ.Π.Σ , χωρίς ουροδυναμικό έλεγχο λαμβάνανε ακατάλληλη θεραπεία! (Blaivas, , 1984.)

Επιπρόσθετα υπάρχουν αναφορές όπου ασυμπτωματικοί ασθενείς με Κ.Π.Κ , παρουσίαζαν ανώμαλα ουροδυναμικά ευρήματα. Σύμφωνα με τον Bemelmans, 52% των ασθενών της μελέτης του , παρουσίασαν «σιωπηλές» ουροδυναμικές διαταραχές ενώ το 98% παρουσίασε θετικά ουροδυναμικά ευρήματα. Bemelmans, B., 1991. Σε αμφιλεγόμενη διάγνωση της Σ.Κ.Π. , τα ουροδυναμικά ευρήματα ενισχύουν την υποψία της πάθησης σε ποσοστό 10-14% (Goldstein, I., 1982 , Philip, T., 1981. Fowler, C. J,1996. ) Σε μία μετα-ανάλυση 22 σειρών με 1.882 ασθενείς παρουσιάζεται η incidence Νευρογενών διαταραχών Κ.Ο.Σ (πίνακας IV)

μέσο όρο ανεβρέθηκε:Υπερδραστήριος Εξωστήρας σε 62.10% ,Υποδραστήριος εξωστήρας σε 20.1% , Φυσιολογικός Εξωστήρας σε 10% .Η Δυσσυνέργεια εμφανίζεται κατά μέσο όρο σε ποσοστό 25.40%.
Μεταξύ των ασθενών με Σ.Κ.Π , και υπερδραστήριο εξωστήρα , 67% βρέθηκε να έχουν συνεργική ούρηση και 43% να έχουν δυσσυνέργεια εξωστήρα-Σφικτήρων (Chancellor, M. B. 1995) Σχετικά με τις κλινικές εκδηλώσεις της δυσσυνέργειας , υπάρχει μία ποικιλία συμπτωματολογίας από την πλήρη επίσχεση μέχρι την πλήρη ακράτεια. Συνήθως η δυσσυνέργεια παρουσιάζει :δυσκολία στην έναρξη της ούρησης , διακοπτόμενη ούρηση , μεγάλη διάρκεια ούρησης , χαμηλή ροή (στραγγουρία) με απότομη μεγάλη ροή ούρων με μορφή ακράτειας , αίσθημα ατελούς ούρησης , συχνοουρία λόγω ατελούς κένωσης. Κατά την μέτρηση υπολείμματος ανευρίσκεται σημαντικό υπόλειμμα >20% , ενώ κατά τον έλεγχο με δυναμική ανιούσα κυστεογραφία μπορεί να παρατηρηθούν σημαντικές αλλοιώσεις της κυστεοσφικτηριακής μονάδας: (πίνακας V) (πίνακας V) Δυναμική ανιούσα κυστεογραφία κατά την δυσσυνέργεια � Κύστη εργώδης με μικρή χωρητικότητα � Πάχυνση τοιχώματος � Δοκιδώσεις ή εκκολπώματα � Διεύρυνση της κεντρικής ουρήθρας λόγω στένωσης του έξω σφικτήρα. � Υπόλειμμα � Κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση


Σχολιασμός:Κύστη εργώδης με εκόλπωμα , πάχυνση τοιχώματος , μικρής χωρητικότητας , χωρίς παλινδρόμηση Στις κακώσεις του Νωτιαίου μυελού ο τύπος της δυσυνέργειας δεν συσχετίζεται με το επίπεδο της βλάβης παρ’όλο που συναντάται συχνότερα στην Αυχενική μοίρα ,(πίνακας VI) φαίνεται όμως ότι η συνεχής δυσσυνέργεια απαντάται συχνότερα στην πλήρη βλάβη και εμφανίζει υψηλή ενδοκυστική πίεση και επιπλοκές του Κ.Ο.Σ. (Arnold EP ,1984 , Weld K.J , 2000) (πίνακας VI) Εμφάνιση δυσσυνέργειας σε τραυματική βλάβη Νωτιαίου Μυελού
• 69.8% βλάβη στην αυχενική μοίρα του Ν.Μ
• 25% στην θωρακική μοίρα του Ν.Μ
• 5.7% στην οσφυϊκή μοίρα του Ν.Μ.
• 89% των ασθενών με πλήρη βλάβη
• 44%με ατελή βλάβη :

Κάποια μορφή δυσσυνέργειας (Siroky MB , Krane RJ,1982) Σε σύγκριση με τις τραυματικές βλάβες Νωτιαίου Μυελού με δυσσυνέργεια , φαίνεται ότι στο πληθυσμό των ασθενών με Κ.Π.Σ , η δυσσυνέργεια δεν συνοδεύεται από διαταραχές στο Ανώτερο ουροποιητικό σύστημα όπως π.χ κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση ενώ αντίθετα υπάρχουν σοβαρές επιπλοκές στο Κατώτερο ουροποιητικό σύστημα. Όπως: εκκολπωμάτωση , πάχυνση τοιχώματος , χαμηλή διατασιμοτήτα , υπόλειμμα , λιθίαση και κυστίτιδες. Franz, D. A., 1992. ,Beck, R. P., 1981. Ο λόγος αυτής της διαφοροποίησης δεν είναι ξεκάθαρος αλλά φαίνεται να οφείλεται στο ότι το 50% των ασθενών με Κ.Π.Σ , παρά τον υπεραντανακλαστικό εξωστήρα έχουν πτωχή συνεχή σύσπαση του εξωστήρα ενώ και ο βαθμός της υπερδραστηριότητας του έξω σφικτήρα είναι λιγότερο σοβαρός σε σχέση με την τραυματική βλάβη Νωτιαίου Μυελού. Gonor, S. E., , 1985. Θεραπευτικός σχεδιασμός Προκειμένου να θεωρήσουμε ως επιτυχή μία θεραπεία σε Νευρογενή Διαταραχή Κατώτερου Ουροποιητικού συστήματος πρέπει να πετύχουμε τα κάτωθι: (πίνακας VII) (πίνακας VII)
• Πίεση εξωστήρα <40cmh2o>300<400ml • Περιοδικό άδειασμα της κύστεως χωρίς υπόλειμμα • Όχι διακοπτόμενη ούρηση • Συγχρονισμός σφικτηριακού μηχανισμού • Αποφυγή επιπλοκών • Όχι απώλειες • Προφύλαξη του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος Το πρώτο μέλημα που πρέπει να υπάρχει στο θεραπευτικό σχεδιασμό είναι να προφυλάξουμε το ανώτερο ουροποιητικό σύστημα και επομένως να παρέμβουμε στην υπερδραστηριότητα του εξωστήρα Θεραπεία Υπερδραστήριου εξωστήρα • Φαρμακευτική αγωγή από το στόμα • Ενδοκυστικές εγχύσεις φαρμακευτικών ουσιών • Ενδοκυστικές τοιχωματικές ενέσεις αλλαντοτοξίνης • Ερεθισμός αιδοιϊκού νεύρου • Διαδερμικός ηλεκτρικός ερεθισμός οπίσθιου κνημιαίου νεύρου • Ερεθισμός προσθίων ιερών ριζών (SARS) • SARS+Electrical Neuromodulation Φαρμακευτική αγωγή από το στόμα • Oxybutynin chloride (1972) (Ditropan) • Tolterodine (Detrusitol) • Oxybutinine XL Η Oxybutynin , παρουσιάζει το παράδοξο να συμπεριφέρεται διαφορετικά ως προς τις παρενέργειες ανάλογα με τον τρόπο χορήγησης. Η Oxybutynin chloride με κύρια συνιστώσα την oxybutynine έχει ως μεταβολίτη το desethyloxybutynine που προκαλεί ξηροστομία. Η Oxybutynin XL έχει λιγότερο μεταβολίτη γι’αυτό δε προκαλεί ξηροστομία , ενώ η Ενδοκυστική έγχυση παρά την μεγάλη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα , δεν προκαλεί παρενέργειες και απορροφάται καλύτερα με electromotive χορήγηση.
Η Oxybutynin chloride είναι το φάρμακο που συνταγογραφείται περισσότερο , με καλή ανταπόκριση στο 67-80% των ασθενών με Σ.Κ.Π. Η παρενέργειες της αντιχολινεργικής δράσης , επισυμβαίνουν στο 57-94% των ασθενών κατά την μακροχρόνια χορήγηση. Όπως:Θολή όραση , δυσκοιλιότητα.Αυτές οι παρενέργειες μπορούν να προκαλέσουν σύγχυση , όπως π.χ η θολή όραση και να αποδοθούν σε επιδείνωση της πάθησης. (Fowler, C. J., and the Committee of the European Study Group of SUDIMS ,1992) Φάρμακα που χορηγούνται ενδοκυστικά είναι η capsaicin και η resiniferatoxin που απευαισθητοποιούν τις C-fibers (κεντρομόλες) και ελαττώνουν τις πιέσεις του εξωστήρα (Reitz, B. Schurch.Spinal Cord.Review.,2004 ) Ενδοκυστικές τοιχωματικές ενέσεις αλλαντοτοξίνης • Η Botulinum toxin προκαλεί μία χημική νευρόλυση που διαρκεί από 6-9 μήνες. • Δόση 100-300 μονάδες BOTOX σε 30 σημεία του ενδοκυστικού τοιχώματος , με εύκαμπτο κυστεοσκόπιο. • Γενικευμένη μυϊκή αδυναμία μπορεί να επισυμβεί (Schurch B,2000 , Schulte-Baukloh H,2002 , Wyndaele JJ, 2005) Electrical neuromodulation • Δυνατή σύσπαση στον έξω σφικτήρα ή του πυελικού εδάφους, η διάταση πρωκτού και οι χειρισμοί της γεννητικής περιοχής , αναστέλλουν την ούρηση. • Ηλεκτρικός ερεθισμός των κεντρομόλων ινών του αιδοιικού νεύρου προκαλεί μία δυνατή αναστολή της σύσπασης του εξωστήρα. • Ισορροπία μεταξύ ώσεων και αναστολών σε Νωτιαίο και υπερνωτιαίο επίπεδο • Λειτουργεί μόνο στις ατελείς βλάβες • Ερεθισμός του οπίσθιου κνημιαίου νεύρου , είναι υπό δοκιμή.

(Madersbacher H,2002 , Vodusek DB,1996 Previnaire JG, 1998 , Amarenco G,2003 ) Neuromodulation για την Αντανακλαστική ακράτεια • Ηλεκτρικός ερεθισμός των κεντρομόλων ινών του αιδοιϊκού νεύρου (Electrical stimulation of the large pudendal afferents) • Ερεθισμός οπίσθιων και πρόσθιων ιερών ριζών μέσω εμφυτευμένης συσκευής (Sacral posterior and anterior root stimulator implant (SPARSI). Ανάγκη διαλλειπόντων καθετηριασμών • Επιλογή αδρανοποίησης του εξωστήρα για θεραπευτικούς λόγους • Μεγάλο υπόλειμμα • Δυσσυνέργεια έξω σφικτήρα που ανθίσταται σε θεραπεία • Αντιμετώπιση ακράτειας Ειδικότερα για την δυσσυνέργεια και την υπερλειτουργία του έξω σφικτήρα , πλην της αντισπαστικής αγωγής από το στόμα που δεν φαίνεται να επιδρά αποτελεσματικά υπάρχουν δύο νεώτερες θεραπευτικές παρεμβάσεις που πολλά υπόσχονται. Η πρώτη αφορά την εμφύτευση συσκευής ενδοραχιαίας έγχυσης Μπακλοφαίνης και η δεύτερη την έγχυση αλλαντοτογίνης στον έξω σφικτήρα. Ενδοραχιαία έγχυση Baclofen μέσω εμφυτευμένης αντλίας Μετά δοκιμαστικό screenen test με bolus ενδοραχιαία έγχυση αποφασίζεται η εμφύτευση της αντλίας baclofen για την θεραπεία της εκσεσημασμένης και διάχυτης σπαστικότητας .Η ενδοραχιαία έγχυση φαίνεται να έχει σημαντική επίδραση παράλληλα τόσο στον εξωστήρα μύ όσο και στον έξω ουρηθρικό σφικτήρα και επομένως είναι αποτελεσματική θεραπεία και για την Δυσσυνέργεια Έγχυση αλλαντοτοξίνης στον έξω σφικτήρα • Ιδανική θεραπεία για την Δυσσυνέργεια

• Διάρκεια αποτελέσματος> 3 μήνες • Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας είναι πολύ υψηλή • Η κύρια αρνητική δράση είναι η ακράτεια , εάν υπάρξει υπερδοσολογία. • Συνήθως OΧΙ >100 μονάδες BOTOX (Dykstra DD,1988 , Schurch B,1996, Wheeler JS , 1998) Συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι η Δυσσυνέργεια εξωστήρα-έξω ουρηθρικού σφικτήρα εμφανίζεται συχνά σε ασθενείς με Κ.Π.Σ. Ο μοναδικός τρόπος ασφαλούς διάγνωσης είναι ο ουροδυναμικός έλεγχος με ταυτόχρονη ηλεκτρομυογραφική καταγραφή του έξω σφικτήρα. Με την πρόοδο της φαρμακολογίας υπάρχουν πολλά θεραπευτικά σχήματα που συνήθως συνδυάζουν παρέμβαση στην υπερλειτουργία του εξωστήρα και έξω σφικτήρα. Μεγάλο πλεονέκτημα για την επανεκπαίδευση ούρησης στους ασθενείς με Σ.Κ.Π , η διατήρηση της αισθητικότητας Μειονέκτημα: Η προοδευτική επιδείνωση και η ανυπακοή των ασθενών Παρ’όλα αυτά εάν υπάρχει συνεργασία και τακτική παρακολούθηση το ποσοστό επιτυχίας είναι μεγάλο.

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου