Τετάρτη, 15 Σεπτεμβρίου 2010

ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ ΚΑΙ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ

ZACHARY T. BLOOMGARDEN, MD

Blood Pressure and Diabetic Nephropathy

Αυτό είναι τα τέταρτο από μια σειρά άρθρων που βασίζεται στις παρουσιάσεις των επιστημονικών συναντήσεων της Αμερικανικής Εταιρείας Διαβήτη [American Diabetes Association], που πραγματοποιήθηκαν μεταξύ 5 και 9 Ιουνίου του 2009 στη Νέα Ορλεάνη, Louisiana, με θέμα την αρτηριακή πίεση και τη νεφρική νόσο στο σακχαρώδη διαβήτη.
Διαβητική νεφροπάθεια και παχυσαρκία
Στα πλαίσια της «κλινικής ενημέρωσης για τη διαβητική νεφροπάθεια» [Clinical Update in Diabetic Nephropathy], στις επιστημονικές συναντήσεις της αμερικανικής εταιρείας διαβήτη [American Diabetes Association Scientific Sessions], η Karen A. Griffin (Maywood, IL) συζητά τις διασυνδέσεις μεταξύ παχυσαρκίας και νόσου των νεφρών, σημειώνοντας ότι η παχυσαρκία φαίνεται να σχετίζεται με την αύξηση στα ποσοστά της νεφρικής νόσου τελικού σταδίου [end-stage renal disease: ESRD], εν μέρει διότι υπάρχει σχέση μεταξύ της τελευταίας και του σακχαρώδη διαβήτη και της αρτηριακής υπέρτασης, αλλά ακόμη και μετά από τη διόρθωση ως προς τις παραπάνω σχέσεις, παραμένει μια αύξηση του κινδύνου χρόνιας νεφρικής νόσου [chronic kidney disease: CKD] κατά 1,2 έως 1,6 φορές. Ανασκοπώντας τη σταδιοποίηση της CKD, διαπιστώνουμε ότι κατά τα στάδια 3, 4 και 5, ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης [glomerular filtration rate: GFR] είναι 30-59, 15-29 και <15 ml / min / 1,73 m2 επιφάνειας σώματος, αντίστοιχα, και η Griffin σημειώνει ότι η προσαρμογή ως προς την επιφάνεια σώματος είναι εξαιρετικά σημαντική όταν κανείς υπολογίζει την επίδραση του μεγέθους του σώματος. Σύμφωνα με μια ανάλυση του Kaiser Permanente επί 1471 ατόμων που ανέπτυξαν ESRD στα πλαίσια μιας παρακολούθησης για 8.347.955 άτομα-έτη, προσαρμοσμένης ως προς ηλικία, φύλο, φυλή, εκπαίδευση, κάπνισμα, σακχαρώδη διαβήτη, αρτηριακή πίεση, λιπίδια αίματος και άλλες μεταβλητές, η παχυσαρκία αύξησε τις πιθανότητες ESRD, ώστε ο BMI≥35 συσχετίστηκε με πενταπλάσια αύξηση, ο BMI μεταξύ 30 και 34,9 με τριπλάσια και ο BMI μεταξύ 25 και 29,9 με αύξηση κατά 1,5 φορές του παραπάνω κινδύνου (1). Υπάρχει ένας αριθμός διαφορετικών μορφών της CKD που σχετίζεται με την παχυσαρκία, με την πλειονότητα των περιπτώσεων να συσχετίζονται με τη μικρολευκωματουρία, την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και την ελαφρά έως μέτρια μείωση του GFR, που κυρίως συνδέεται με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η συνυπάρχουσα παχυσαρκία και η CKD οδηγούν, ωστόσο, σε επιταχυνόμενη εξέλιξη της τελευταίας (2,3). Με την παχυσαρκία εμφανίζεται μια μορφή σπειραματοπάθειας που χαρακτηρίζεται από τη διόγκωση των σπειραμάτων (η οποία είναι πιο συχνή στην παχυσαρκία) και την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (4). Η παθογένεια μπορεί να συμπεριλάβει υπερδιήθηση, που οδηγεί σε βλάβη των σπειραματικών τριχοειδών και σκλήρυνση τους, με τρόπο παρόμοιο με αυτόν που εμφανίζεται και πειραματικά μετά από νεφρεκτομή κατά τα 5/6 (5). Από την αιμοδυναμική σκοπιά, κατά την παχυσαρκία υπάρχει υψηλός GFR (6), ένα φαινόμενο που καταδεικνύεται συγκρίνοντας τη μάζα σώματος μεταξύ μιας ποικιλίας διαφορετικών ειδών θηλαστικών. Ο GFR μειώνεται μετά από απώλεια βάρους στα πλαίσια της κακοήθους παχυσαρκίας (7,8).
Η Griffin σημειώνει ότι η υπερδιήθηση, που εμφανίζεται με την απώλεια νεφρικής μάζας, όπως συμβαίνει στους δότες νεφρού προς μεταμόσχευση ή κατά τις αυξημένες μεταβολικές απαιτήσεις, όπως στην κύηση, αντανακλά κυρίως την αυξημένη ροή διά των σπειραματικών τριχοειδών, παρά μια αύξηση στην ενδοσπειραματική πίεση. Οι περισσότεροι ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση αναπτύσσουν καλοήθη νεφροσκλήρυνση, διαφορετική από αυτή που αναπτύσσεται σε ακραία υψηλά επίπεδα αρτηριακής πίεσης, ενώ αυτοί με CKD χωρίς λευκωματουρία και σε ακόμη μεγαλύτερο βαθμό, αυτή με διαβητική νεφροπάθεια και άλλες νεφρικές νόσους αναπτύσσουν νεφρική βλάβη με τρόπο που σχετίζεται με την αρτηριακή πίεση, αλλά σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα αρτηριακής πίεσης (9). Η Griffin παρουσίασε πειραματικά μοντέλα του παραπάνω φαινομένου (10), υποστηρίζοντας τη σύσταση ότι οι στόχοι για την αρτηριακή πίεση στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη ή με νεφρική νόσο θα πρέπει να είναι χαμηλότεροι σε σχέση με αυτούς που ισχύουν για το γενικό πληθυσμό που εμφανίζει ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση.
Υπάρχουν προστατευτικοί μηχανισμοί αυτορύθμισης των νεφρών που μειώνουν την ευαισθησία στην υπερτασική βλάβη (11,12) επί απουσίας νεφρικής νόσου. Η παχυσαρκία δεν φαίνεται ότι η ίδια συνεπάγεται αυξημένη προδιάθεση σε απώλεια της νεφρικής αυτορύθμισης, αλλά υπάρχει μια οκταπλάσια διακύμανση στον αριθμό των σπειραμάτων ανά νεφρό που είναι παρόντα κατά τη γέννηση, με χαμηλότερο αριθμό μεταξύ των ατόμων με χαμηλό σωματικό βάρος γέννησης (που είναι παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη) και με τον αριθμό αυτό να μην αλλάζει στην πορεία (13). Τα παχύσαρκα άτομα που συμβαίνει να έχουν και χαμηλό αριθμό σπειραμάτων μπορεί επομένως να είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο ακραίας αύξησης του μεγέθους των σπειραμάτων και κατά συνέπεια ανάπτυξης βλάβης από την πίεση, με αύξηση στο μέγεθος του σπειράματος που δυνητικά αυξάνει την προδιάθεση σε βλάβες, αυξάνοντας την καταπόνηση των τοιχωμάτων των σπειραματικών τριχοειδών (14). Η Griffin ολοκλήρωσε την παρουσίασή της προτείνοντας μια προσέγγιση πολλαπλών σημείων ως προς την παθογένεια της προϊούσας σπειραματοσκλήρυνσης της παχυσαρκίας, που θα βασίζεται στο συνδυασμό του μειωμένου αριθμού νεφρώνων και / ή άλλων παραγόντων αυξημένης πιθανότητας επιδείνωσης μιας υποκείμενης CKD υπό τη μορφή μιας σπειραματικής υπερδιήθησης και αύξησης στο μέγεθος των σπειράματος η οποία αναπτύσσεται εξαιτίας της ίδιας της παχυσαρκίας (15).
Διαβητική νεφροπάθεια και βιταμίνη D
Ο Rajiv Agarwal (Indianapolis) συζητά τις επιδράσεις της βιταμίνης D στη διαβητική νεφροπάθεια και στην επιδείνωση της CKD. Μια μικρή αλλά με μάλλον ικανή επιρροή μελέτη που πραγματοποιήθηκε 3 δεκαετίες πριν, είχε τυχαιοποιήσει άτομα με GFR <35 ml / min σε λήψη 1,25-διυδροξυβιταμίνης D (1,25-D) (1μg την ημέρα) ή βιταμίνης D3 (4.000 μονάδες την ημέρα), διαπιστώνοντας αυξημένη επιδείνωση της απώλειας του GFR με την πρώτη ουσία (16). Ωστόσο, ο Agarwal παρατήρησε ότι χρησιμοποιήθηκαν υψηλές δόσεις, με την πλειοψηφία αυτών που λάμβαναν καλσιτριόλη να αναπτύσσουν υπερασβεστιαιμία, ενώ η διάρκεια της θεραπείας αυτής ήταν υπερβολικά μικρή. Όπως και να έχει, η ιδέα ότι δεν θα πρέπει να χορηγείται βιταμίνη D στην CKD ήρθε στο προσκήνιο, επηρεάζοντας την ανάπτυξη αυτού του πεδίου με αρνητικό τρόπο. Η 25-υδροξυβιταμίνη D [25(OH)D] προσλαμβάνεται από έναν ειδικό υποδοχέα του εγγύς νεφρικού σωληναρίου και ακολούθως υδροξυλιώνεται στη θέση 1α προς 1,25-D, η οποία τελικά βρίσκεται στην κυκλοφορία ώστε να δράσει σε άλλους ιστούς. Ωστόσο, υπάρχουν και πρόσθετα εξωνεφρικά συστήματα 1α-υδροξυλίωσης, σε ιστούς όπως τα μονοκύτταρα, που οδηγούν σε ενδοκυττάριες ή παρακλινικές δράσεις, με επακόλουθη ενδοκυττάρια απενεργοποίηση. Η βιταμίνη D διαθέτει έναν αριθμό δυνητικά ωφέλιμων νεφρικών δράσεων, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης [renin-angiotensin system: RAS), μέσω μιας δράσης του ετεροδιμερούς μεταξύ βιταμίνης D και υποδοχέα βιταμίνης D που ρυθμίζει προς τα κάτω τη μεταγραφή του γονιδίου της ρενίνης, της δράσης επί της αντίστασης στην ινσουλίνη, της δράσης επί των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και επί του ενδοθηλίου και της ενεργοποίησης της αντιβακτηριδιακής δράσης των μονοκυττάρων και των μακροφάγων. Η βιταμίνη D ρυθμίζει προς τα κάτω επίσης τον αυξητικό παράγοντα μετατροπής [transforming growth factor: TGF]-β, μειώνοντας έτσι την ίνωση του διάμεσου χώρου των σωληναρίων, ενώ έχει δράση και επί των μεσαγγειακών κυττάρων που μειώνει τη σπειραματοσκλήρυνση. Σχετικές μελέτες ξεκινούν να διενεργούνται και στον άνθρωπο. Ο επιπολασμός της ανεπάρκειας βιταμίνης D αυξάνει, ενώ τα επίπεδα της παραθυρεοειδικής ορμόνης (PTH) αυξάνουν με τη μείωση του GFR και δεν υπάρχουν μόνο τα αναμενόμενα χαμηλά επίπεδα της 1,25 D, αλλά επίσης και χαμηλά επίπεδα της 25(ΟΗ)D. Τα επίπεδα της λευκωματουρίας είναι επίσης αντίστροφα ανάλογα με τα επίπεδα της 25(ΟΗ)D, αρκετά κάτω από τα επίπεδα λευκωματουρίας στα πλαίσια νέφρωσης. Ο Agarwal σημειώνει ότι υπάρχει σχετικά χαμηλός επιπολασμός της αρτηριακής υπέρτασης σε γεωγραφικά πλάτη πιο κοντά στο ισημερινό όπου υπάρχει μεγαλύτερη έκθεση στον ήλιο (17), γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτό θα μπορούσε να συσχετίζεται με την κατάσταση ως προς τη βιταμίνη D. Η 1,25(ΟΗ)D μπορεί να δρα απευθείας ώστε να μειώνει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων και η ανεπάρκεια της 25(ΟΗ)D συσχετίζεται με ανελαστικότητα του αγγειακού τοιχώματος και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, χωρίς στοιχεία ότι τα άτομα με ESRD και υψηλά επίπεδα βιταμίνης D παρουσιάζουν μεγαλύτερο βαθμό ασβέστωσης των αρτηριών (18). Υπάρχει μια υψηλότερη επίπτωση αρτηριακής υπέρτασης, κατά 6 φορές, στα άτομα με 25(ΟΗ)D<15 ng / ml, σε σύγκριση με τα άτομα που έχουν επίπεδα >30 ng / ml (19), ενώ το τεταρτημόριο των επιπέδων της 1,25(ΟΗ)D συσχετίζεται επίσης τόσο με τη συστολική όσο και με τη διαστολική αρτηριακή πίεση (20). Σε μια μελέτη σύγκρισης της υποκατάστασης ασβεστίου μόνο ή σε συνδυασμό με βιταμίνη D, όχι μόνο δεν παρατηρήθηκε μείωση των επιπέδων της PTH, αλλά στην τελευταία ομάδα παρατηρήθηκε χαμηλότερη αρτηριακή πίεση, γεγονός που προτείνει ότι η ανεπάρκεια μπορεί να συνεισφέρει στην ανάπτυξη αρτηριακής υπέρτασης (21). Ο Agarwal ανασκόπησε επίσης τη μελέτη του επί 220 ατόμων με CKD σταδίου 3 και 4, η οποία έδειξε αντιλευκωματουρικές δράσεις του αγωνιστή των υποδοχέων βιταμίνης D παρικαλσιτόλης, με το 14% όσων έλαβαν εικονικό φάρμακο, έναντι του 31% όσων έλαβαν παρικαλσιτόλη, να εμφανίζουν μείωση στην λευκωματουρία τους, όπως αυτή ελέγχτηκε με ταινία μέτρησης των ούρων. Διαπιστώθηκε βελτίωση ανεξάρτητα από τη χρήση αναστολέων μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (ACEI) ή αναστολέων υποδοχέων αγγειοτασίνης (ARB), γεγονός που υποδηλώνει μια δράση επί της αντίστασης της ινσουλίνης σε κεντρικό επίπεδο, επί της βιοχημικής οδού του TGF-β ή επί της φλεγμονής (22). Σημείωσε επίσης ότι η λευκωματουρία σύμφωνα με την ταινία μέτρησης ούρων παρουσιάζει σημαντικά καλύτερη συσχέτιση σε σχέση με αυτήν που συνήθως αναγνωρίζεται για το λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη (23,24). Έχουμε αποδείξει την ύπαρξη παρόμοιας συσχέτισης κατά την αξιολόγηση της μικρολευκωματουρίας (25). Σε μια πιλοτική μελέτη του Agarwal επί 24 ατόμων με ανεπάρκεια 25(ΟΗ)D που υποβλήθηκαν στη θεραπεία με εικονικό φάρμακο ή παρικαλσιτόλη, η λευκωματουρία και οι μετρήσεις φλεγμονής μειώθηκαν. Μια μεγαλύτερη σχετική μελέτη βρίσκεται υπό διενέργεια.
Θεραπεία για το διαβήτη και νεφρική νόσος: ποιες θεραπείες αποδίδουν;
Ο Alan Go (San Francisco, CA) ανασκόπησε μελέτες της διαβητικής νεφροπάθειας που συμπεριλάμβαναν κλινικά καρδιαγγειακά και νεφρικά καταληκτικά σημεία, παρά την ίδια την λευκωματουρία, αναδεικνύοντας το ποιες φαίνεται να είναι λιγότερο ή περισσότερο χρήσιμες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η μελέτη Steno-2 επί 160 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματουρία, έδειξε ότι μια οκταετής πολυπαραγοντική παρέμβαση με ρύθμιση της γλυκόζης αίματος, χορήγηση αναστολέων RAS, ασπιρίνη και μείωση των λιπιδίων οδήγησε σε μείωση κατά 46% της θνησιμότητας ανεξαρτήτως αιτίου, μετά από μια πρόσθετη περίοδο παρατήρησης 5 ετών (26). Η βελτίωση στη νεφροπάθεια διαπιστώθηκε στα 4 και στα 8 έτη, με μείωση κατά 56% της νέας και της επιδεινούμενης νεφροπάθειας και με μια απόλυτη μείωση κατά 6% της ανάγκης εξωνεφρικής κάθαρσης. Μια άλλη κάπως ενθαρρυντική παρέμβαση που περιέγραψε ο Go χρησιμοποίησε ένα ηλεκτρονικό αρχείο, υπενθυμίσεις για επισκέψεις και ειδικές ως προς τον ασθενή προειδοποιήσεις του γιατρού, επί 69.965 επισκέψεων από 8.405 ενήλικους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, σε 238 επαγγελματίες υγείας από 24 κέντρα παροχής περίθαλψης και 17 ασφαλιστικά ταμεία, ώστε να επιτευχθεί συστολική αρτηριακή πίεση <130 mm Hg, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (A1C) <7%, και LDL-χοληστερόλη < 100 mg /dL. Οι στόχοι αυτοί επιτεύχθηκαν στο 12,6% των ασθενών που υποβλήθηκαν στην παρέμβαση, έναντι 8,5% των μαρτύρων, εκβάσεις που οπωσδήποτε είναι σημαντικές, αν και η βελτίωση ήταν σημαντικά χαμηλότερη από αυτή που διαπιστώθηκε σε άλλες μετρήσεις (27). Σε μια μελέτη του άμεσου αναστολέα ρενίνης αλισκιρένης, 599 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και λευκωματουρία, που στο σύνολο τους λάμβαναν λοσαρτάνη (100mg την ημέρα), τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο έναντι της προσθήκης 150 mg και ακολούθως 350 mg αλισκιρένης. Η λευκωματουρία μειώθηκε κατά 18 έως 20%, με μια τάση λιγότερης μείωσης στο GFR, αν και ενώ δεν υπήρχε κανένας στατιστικά σημαντικός αντίκτυπος στη συστολική αρτηριακή πίεση. Η μελέτη δεν είχε την ισχύ για να εξετάσει τα κλινικά συμβάματα (28).
Άλλες προσεγγίσεις φαίνεται ότι δεν είναι τόσο χρήσιμες. Μια μελέτη σύγκρισης του ARB τελμισαρτάνης με τον ACEI ραμιπρίλη με το συνδυασμό αμφότερων, είχε συμπεριλάβει περισσότερους από 9.600 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, με παρακολούθηση 4,7 ετών και έδειξε την έλλειψη κατωτερότητας μεταξύ των επιμέρους ανεξάρτητων θεραπειών (29). Ωστόσο, απογοητευτικό ήταν ότι από τη συνδυασμένη θεραπεία δεν υπήρχε κανένα πρόσθετο όφελος. Η θεραπεία με τελμισαρτάνη έδειξε μια τάση προς μείωση του GFR ενώ η συνδυασμένη θεραπεία οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση του GFR, παρά τα χαμηλότερα επίπεδα λευκωματουρίας με αυτές τις θεραπείες, σε σχέση με τη ραμιπρίλη (30), υποστηρίζοντας ότι δεν ισχύει η υπόθεση πως η λευκωματουρία δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης νεφροπροστασίας. Επιπρόσθετα, μια μελέτη επί 5.927 ασθενών υψηλού κινδύνου που δεν μπορούσαν να ανεχτούν την αγωγή με ACEI και εμφάνιζαν βλάβες τελικών οργάνων και παρακολουθήθηκαν για 56 μήνες έδειξε την απουσία στατιστικά σημαντικού οφέλους από την τελμισαρτάνη έναντι του εικονικού φαρμάκου, ενώ ειδικότερα, ήταν μικρές οι ενδείξεις οφέλους σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ενώ υπήρξε μια τάση για μεγαλύτερο ρυθμό μείωσης του GFR με την τελμισαρτάνη, παρά το γεγονός ότι το φάρμακο είχε συσχετιστεί με μικρότερη αύξηση της λευκωματουρίας. Η εξαίρεση από την ανάλυση των ασθενών που παρακολουθήθηκαν για πιο βραχυχρόνιες περιόδους, καθώς και των νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ως καταληκτικού σημείου, έδωσε τελικά μια υποψία οφέλους (31). Κατά παρόμοιο τρόπο, η θεραπεία με τελμισαρτάμη που ξεκίνησε αμέσως μετά από ένα ισχαιμικό αγγειακό επεισόδιο και συνεχίστηκε για 2,5 έτη δεν μείωσε σημαντικά τις υποτροπές των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, τα ποσοστά μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων ή το σακχαρώδη διαβήτη (32).
Ο Go ανασκόπησε πολλές μελέτες των θεραπειών με στατίνη σε άτομα με CKD. Μια μη προγραμματισμένη εκ των προτέρων ανάλυση, στα πλαίσια μιας μελέτης σύγκρισης των 10 mg της ατορβαστατίνης με τα 80 mg ημερησίως, επί 1501 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη, έδειξε ότι μεταξύ των 546 ασθενών με CKD σταδίου 3-4, η υψηλότερη δόση ατορβαστατίνης συσχετίστηκε με περισσότερες ενδείξεις μείωσης των καρδιαγγειακών εκβάσεων, σε σχέση με ό,τι διαπιστώθηκε στα άτομα με φυσιολογικό GFR, καθώς και με μεγαλύτερη αύξηση του GFR (33). Σε μια μελέτη επί 2.776 ασθενών με ESRD που υποβάλλονταν σε αιμοδιάλυση, στους οποίους συμπεριλαμβάνονταν και 535 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, η χορήγηση ροσουβαστατίνης των 10 mg έναντι εικονικού φαρμάκου δεν μείωσε, ωστόσο, τα μη θανατηφόρα εμφράγματα μυοκαρδίου, τα μη θανατηφόρα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ή τους καρδιαγγειακούς θανάτους, εύρημα παρόμοιο με αυτό μιας προγενέστερης μελέτης με την ατορβαστατίνη (34). Το παραπάνω προτείνει ότι ίσως υπάρχει κάποιο σημείο μείωσης των λιπιδίων πέρα από το οποίο δεν υπάρχει πρόσθετο όφελος. Κατά παρόμοιο τρόπο, ο Go ανασκόπησε τη «μελέτη σακχαρώδη διαβήτη των βετεράνων» [Veterans Affairs Diabetes Trial: VADT), συμπεραίνοντας ότι η εντατική θεραπεία ως προς τη γλυκόζη αίματος δεν φαίνεται ότι συσχετίζεται με μείωση των ανεπιθύμητων εκβάσεων, ενώ προκαλεί και μια τετραπλάσια αύξηση των επεισοδίων υπογλυκαιμίας (35). Ωστόσο, η αξιολόγηση του Go μπορεί να είναι ελαφρώς αυστηρή, καθώς η επαναξιολόγηση των ευρημάτων της μελέτης VADT οδήγησε σε διόρθωση ως προς την αρχικά φαινόμενη δράση ότι η εντατική ρύθμιση της γλυκόζης αίματος συσχετίστηκε με βελτίωση σε όλες τις εκβάσεις που συμπεριλάμβαναν την λευκωματουρία (36), ενώ μια νέα ανάλυση από την VADT, η οποία προκαλεί εντύπωση, έδειξε ότι η μείωση της γλυκόζης μείωσε και τα καρδιαγγειακά συμβάματα, σε άτομα που εμφάνιζαν μικρότερο βαθμό ασβέστωσης των στεφανιαίων αρτηριών (37), γεγονός που υποδηλώνει η θεραπεία ως προς τη γλυκόζη αίματος μπορεί να διαδραματίσει κάποιο σημαντικό ρόλο πρώιμα στη φυσική ιστορία του σακχαρώδη διαβήτη.
Συνδυασμένη αναστολή του RAS
Ο Lawrence Krakoff (Νέα Υόρκη) συζήτησε στο «συνέδριο σακχαρώδη διαβήτη του Mount Sinai» στις 7 Ιανουαρίου 2010, το ερώτημα της συνδυασμένης αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης (RAS), θέτοντας το ερώτημα του οφέλους ή της βλάβης από αυτήν. Στα πλαίσια αυτού του ερωτήματος, ανασκόπησε τα σκέλη του εν λόγω συστήματος. Η ρενίνη υπάρχει σε ενεργό και ανενεργό μορφή, αλλά υπάρχουν ενδιαφέροντα ερωτήματα σχετικά με το εάν η τελευταία διαθέτει την οποιαδήποτε βιολογική δραστηριότητα. Το αγγειοτασιογόνο συντίθεται από το ήπαρ, με τη σύνθεση αυτή να επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, ενώ η ρενίνη οδηγεί στην παραγωγή του δεκαπεπτιδίου αγγειοτασίνη I, ενώ το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης (όπως και ένα άλλο σύστημα που αφορά το ένζυμο χυμάση) οδηγεί στην παραγωγή του οκταπεπτιδίου αγγειοτασίνη II (AII), το οποίο έχει πολλαπλούς ρόλους, συμπεριλαμβανομένων και προαγωγών της φλεγμονής δράσεων, κάτι που συμβαίνει και με άλλα συστατικά αυτού του συστήματος. Η έκκριση αλδοστερόνης διεγείρεται από την AII, καθώς και από άλλους παράγοντες, με αξιοσημείωτους μεταξύ αυτών τις αυξήσεις στα επίπεδα καλίου της κυκλοφορίας. Η πλειονότητα των αντιυπερτασικών φαρμάκων διαθέτουν δράσεις επί ορισμένων από τα συστατικά του συστήματος: οι β-αποκλειστές έχουν δράση μείωσης της απελευθέρωσης ρενίνης από τους νεφρούς, ενώ τα διουρητικά και τα αγγειοδιασταλτικά προκαλούν αύξηση αυτής της απελευθέρωσης, οι αναστολείς ACE μειώνουν το σχηματισμό της AII, οι αναστολείς υποδοχέων αγγειοτασίνης δρουν στους υποδοχείς AII τύπου 1 (ωστόσο, μόνο σε μερικό βαθμό) ενώ η άμεση αναστολή της ρενίνης αναστέλλει το σχηματισμό της αγγειοτασίνης Ι. Ως προς το παραπάνω σύστημα, μόνο οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου είναι ουδέτεροι. Δεδομένης της σημασίας του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης στα πλαίσια των προσεγγίσεων αντιμετώπισης της αρτηριακής υπέρτασης, καθώς και δεδομένης της πολυπλοκότητας αυτού του συστήματος (38), είναι σημαντικό να ανασκοπηθούν οι περιορισμοί των υπαρχουσών κατηγοριών φαρμάκων. Οι αναστολείς ACE προκαλούν ατελή μείωση της παραγωγής AII και διαθέτουν δράσεις επί της κινίνης και της ουσίας Ρ, ενώ οι αναστολείς υποδοχέων αγγειοτασίνης παρουσιάζουν ατελή δράση στους υποδοχείς AII τύπου 1 και δεν διαθέτουν καμία δράση επί των υποδοχέων τύπου 2. Τόσο οι ACEI όσο και οι ARB οδηγούν σε παλίνδρομη αύξηση της παραγωγής ενεργού ρενίνης. Οι άμεσοι αναστολείς ρενίνης διαθέτουν επίσης ατελή δράση και εξαιτίας της παλίνδρομης δράσης τους ως προς την αύξηση των επιπέδων της ανενεργού ρενίνης, ο Krakoff έχει προτείνει την πιθανότητα ανεπιθύμητων δράσεων, εφόσον η ανενεργός ρενίνη διαθέτει βιολογικές δράσεις.
Επομένως, το ερώτημα είναι κατά πόσον θα μπορούσε να υπάρχει αξία στο συνδυασμό αναστολέων του συστήματος RAS που δρουν σε πολλαπλά επίπεδα αυτού. Ως προς το παραπάνω ερώτημα, μπορεί κανείς να εξετάσει διάφορα καταληκτικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της αρτηριακής πίεσης και της μείωσης της λευκωματουρίας. Θα πρέπει επίσης να συνεκτιμήσει ανεπιθύμητες δράσεις, όπως η υπερκαλιαιμία, η αρτηριακή υπόταση και η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Τέλος, θα πρέπει να εξεταστούν οι ωφέλιμες εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένων των συμβαμάτων της καρδιαγγειακής νόσου, της επιδείνωσης της νεφρικής νόσου και ειδικότερα, στις μελέτες που αφορούν τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια [congestive heart failure: CHF], την πρόληψη των εισαγωγών προς νοσηλεία. Ένας πιθανός συνδυασμός, αυτός των β-αναστολέων με ACEI ή με ARB, έχει δώσει μερικά στοιχεία υπέρ μιας προσθετικής δράσης του επί της μείωσης της αρτηριακής πίεσης, αν και δεν υπάρχουν μελέτες διενεργημένες με επίσημο τρόπο.
Η πρώτη περιοχή που θα πρέπει να διερευνηθεί είναι ο συνδυασμός της θεραπείας με ACEI και ARB. Μια θετική μελέτη, η οποία έχει αναφερθεί ευρέως σε παραπομπές (39), τελικά αποσύρθηκε πρόσφατα μετά από έρευνα που έδειξε ότι η μελέτη είχε πιθανόν χρησιμοποιήσει πλαστά στοιχεία (40). Σε μια μελέτη 405 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματουρία, η οποία συνέκρινε τον ACEI ραμιπρίλη μόνο ή σε συνδυασμό με τον ARB ιρβεσαρτάνη, δεν παρατήρησε καμία προσθετική δράση είτε ως προς την λευκωματουρία είτε προς την αρτηριακή πίεση (41), ενώ σε μια μελέτη ατόμων με μειωμένη καρδιακή λειτουργία μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου, τα οποία είχαν τυχαιοποιηθεί στον ARB βαλσαρτάνη, στον ACEI καπτοπρίλη ή σε αμφότερα τα φάρμακα, διαπιστώθηκε ότι κανένα δεν ήταν δραστικό, ενώ ο συνδυασμός τους οδήγησε σε ποσοστό 18% των ανεπιθύμητων συμβαμάτων, σε σύγκριση με αντίστοιχα ποσοστά της τάξης του 12-15% με κάθε φάρμακο μεμονωμένα (42). Ο Krakoff συζητά τη μελέτη που αναφέρει ο Go, επί των 25.620 ατόμων με αρτηριακή υπέρταση υψηλού κινδύνου που έπασχαν παράλληλα είτε από σακχαρώδη διαβήτη είτε από αγγειακή νόσο, τα οποία τυχαιοποιήθηκαν στον ARB τελμισαρτάνη, σε ραμιπρίλη ή σε αμφότερα τα φάρμακα. Ο Krakoff τονίζει την αξιοσημείωτη επίτευξη παρακολούθησης της τάξης του 99,8% για μια διάμεση τιμή παρακολούθησης 56 μηνών. Εκτός αυτών, σημειώνει ότι υπήρξε ελαφρώς μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης με το συνδυασμό, αλλά και μεγαλύτερη πιθανότητα πρόκλησης υπότασης και νεφρικής δυσλειτουργίας, ενώ δεν διαπιστώθηκε καμία διαφορά ως προς τη θνησιμότητα από καρδιαγγειακά αιτία, ως προς τα εμφράγματα μυοκαρδίου, ως προς τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ή ως προς τις νοσηλείες CHF (29). Μόνο σε μια μελέτη επί 5.010 συμμετεχόντων με CHF που τυχαιοποιήθηκαν στη συνήθη περίθαλψη (η οποία τυπικά συμπεριλάμβανε κάποιον ACEI μόνο ή με την προσθήκη και βαλσαρτάνης, σημειώθηκε μείωση των νοσηλειών κατά 24% (43), ενώ μια πρόσφατη ανάλυση υποομάδας έδειξε ότι το όφελος επεκτεινόταν στα άτομα με νεφρική ανεπάρκεια, αν και με τον ARB πράγματι αυξάνονταν οι πιθανότητες πρόκλησης υπερκαλιαιμίας σε αυτούς τους ασθενείς, από το 4,5% στο 8,5% (44). Ο Krakoff συμπέρανε ότι υπάρχουν λίγα οφέλη ως προς την αρτηριακή πίεση όταν συνδυαστούν οι ACEI με τους ARB, ενώ είναι ελάχιστη και η διαφορά στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και παράλληλα, υπάρχει και μια υποψία ότι η έκβαση είναι χειρότερη με το συνδυασμό στα άτομα που έχουν εμφανίσει έμφραγμα μυοκαρδίου.
Το ζήτημα της συνδυασμένης θεραπείας που στοχεύει σε διαφορετικά σκέλη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης έχει προσλάβει μια νέα διάσταση με την εμφάνιση του άμεσου αναστολέα ρενίνης, αλισκιρένης. Μια μελέτη περίπου 2000 ασθενών με αρτηριακή υπέρταση έδειξε ελαφρά μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης με την αλισκιρένη σε συνδυασμό με βαλσαρτάνη, παρά με το κάθε φάρμακο χορηγούμενο μεμονωμένα, αν και υπήρχε μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης υπερκαλιαιμίας (45). Ο Krakoff ανασκόπησε μια άλλη μελέτη που είχε περιγράψει ο Go, επί ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με παράλληλη ύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης και νεφροπάθειας, οι οποίοι έλαβαν αλισκιρένη συν λοσαρτάνη ή μόνο λοσαρτάνη. Ο ερευνητής σημειώνει ότι οι διαφορές ως προς την αρτηριακή πίεση θα μπορούσαν να έχουν μειωθεί από τη χρήση και άλλων φαρμάκων, αν και τονίζει ότι υπήρχε μια τάση για πιο συχνή υπερκαλιαιμία (28). Παρόμοια ευρήματα αναφέρθηκαν και από μια μελέτη εναλλαγής ομάδων (διασταύρωσης) επί 26 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και λευκωματουρία, οι οποίοι έλαβαν αλισκιρένη ή ιρβερσαρτάνη, μόνης εκάστης ή σε συνδυασμό. Ο συνδυασμός οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση της απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα. Στη μελέτη αυτή, αμφότερα τα μεμονωμένα χορηγούμενα φάρμακα μείωσαν το GFR, ενώ η δράση αυτή ήταν μεγαλύτερη μετά τη σχεδιασμένη θεραπεία (46). Σε μια μελέτη ασθενών με CHF που λάμβαναν κάποιο ACEI είτε κάποιο ARB, η αλισκιρένη μείωσε τα βασικά επίπεδα του νατριουρητικού πεπτιδίου και της αλδοστερόνης των ούρων, ενώ υπήρχαν στοιχεία βελτίωσης της λειτουργικότητας της αριστεράς κοιλίας (47). Προς το παρόν, δεν υπάρχουν ενδείξεις βελτίωσης της κλινικής έκβασης σε τέτοιους ασθενείς. Ο συνδυασμός της άμεσης αναστολής ρενίνης με τους ARB ή τους ACEI μπορεί, επομένως, να προσφέρει όφελος, αλλά σύμφωνα με τον Krakoff, οι ενδείξεις για την αλήθεια αυτής της υπόθεσης δεν είναι «ισχυρές», ενώ από την άποψη των οικονομικών της υγείας, η περίπου τριακονταπλάσια αύξηση του κόστους με αυτά τα φάρμακα σε σχέση με τους ACEI καθιστά ελαφρώς δυσχερή μια ισχυρή σύσταση υπέρ της χρήσης των πρώτων.
Πρόσθετες μελέτες
Ένας αριθμός μελετών που παρουσιάστηκαν στις επιστημονικές συναντήσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Διαβήτη φωτίζει περισσότερο αυτά τα ζητήματα. Ο Ou και συνεργάτες (περίληψη 175) διαπίστωσαν ότι ο μέσος όρος επιπέδων του ορού της 25(OH)D ήταν 26 έναντι 23ng / ml, επί 168 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη και 85 μαρτύρων, αντίστοιχα. Μεταξύ των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη, η 25(OH)D συσχετιζόταν με το σωματικό βάρος, την αρτηριακή πίεση, τη γλυκόζη νηστείας και την A1C, ενώ είχε αρνητική συσχέτιση με την ηλικία και την HDL-χοληστερόλη, γεγονός που υποδηλώνει κάποια ωφέλιμη δράση εκ της συμπληρωματικής χορήγησης. Ο Nai (περίληψη 92) μελέτησε 375 άτομα και διαπίστωσε ότι η ανεπάρκεια της βιταμίνης D συσχετιζόταν με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης ασβέστωσης των στεφανιαίων αρτηριών σε διάστημα παρακολούθησης 3 ετών. Οι Philippe και συνεργάτες (περίληψη 667) ανέφεραν μειωμένη ελαστάση και / ή χυμοθρυψίνη των κοπράνων σε 92 από 458 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Εξ αυτών, όσοι εμφάνιζαν ανεπάρκεια σε αμφότερα τα ένζυμα είχαν και χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης Ε, βιταμίνης D και βιταμίνης Α, καθώς και μεγαλύτερη πιθανότητα ανεπάρκειας ινσουλίνης, γεγονός που δείχνει ότι καταστάσεις ανεπάρκειας ως προς την εξωκρινή και ως προς την ενδοκρινή λειτουργία του παγκρέατος ίσως να μην είναι ασυνήθεις στα πλαίσια του σακχαρώδη διαβήτη, κάτι που δίνει και ένα πιθανό μηχανισμό για τις συσχετίσεις που έχουν παρατηρηθεί μεταξύ σακχαρώδη διαβήτη και ανεπάρκειας βιταμίνης D.
Οι Konoshita και συνεργάτες (31) πραγματοποίησαν σάρωση των πολυμορφισμών του συστήματος RAS και διαπίστωσαν ότι η απάντηση στον ARB βαλσαρτάνη ήταν μεγαλύτερη σε άτομα με υψηλότερη αρτηριακή πίεση, καθώς και σε αυτά με σακχαρώδη διαβήτη, ενώ επίσης ήταν υψηλότερη στους ομοζυγότες CC για το γονίδιο C-5312T της ρενίνης. Οι Chatterjee και συνεργάτες (περίληψη 282) παρακολούθησαν 13.398 συμμετέχοντες της «μελέτης του κινδύνου αρτηριοσκλήρυνσης στις κοινότητες» [Atherosclerosis Risk in Communities: ARIC] για 9 έτη, κατά τα οποία 1484 άτομα ανέπτυξαν σακχαρώδη διαβήτη. Το κάλιο του ορού συσχετίστηκε αντίστροφα με την ινσουλίνη του ορού, ενώ σε σύγκριση με τα άτομα που είχαν επίπεδα καλίου ≥5 mEq / l, τα άτομα με επίπεδα 4,5-4,99 mEq / l είχαν αύξηση κατά 1,4 φορές και τα άτομα με επίπεδα <4,5 mEq / l είχαν αύξηση κατά 1,7 φορές, αντίστοιχα, του κινδύνου τους για σακχαρώδη διαβήτη, μετά από προσαρμογή ως προς τη χρήση ACEI, β-αποκλειστών και διουρητικών. Με τη σύνδεση αυτή των υψηλότερων επιπέδων καλίου και των χαμηλότερων ποσοστών σακχαρώδη διαβήτη, ίσως να σχετίζονται και οι παρατηρήσεις των Muhlestein και συνεργατών (περίληψη 99), που διαπίστωσαν ότι μεταξύ 357 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη και δραστηριότητα ρενίνης πλάσματος <0,6 ng / ml / h, η οποία είχε μετρηθεί με αγγειογραφικό τρόπο, συσχετιζόταν με μια μείωση κατά περισσότερες από 2 φορές ως προς τη θνησιμότητα. Οι Bountouvis και συνεργάτες (περίληψη 796) αντιμετώπισαν 20 άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μέσο όρο GFR 51 ml / min ανά 1,73 m2 επιφάνεια σώματος με σπειρονολακτόνη (25mg ημερησίως) και διαπίστωσαν, στους 3 μήνες, μια μείωση κατά 8-mmHg της 24ωρης περιπατητικής διαστολικής αρτηριακής πίεσης, αλλά και αύξηση στο κάλιο κατά 0,5 mmol / l, χωρίς μεταβολή στη διαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας η οποία διαμεσολαβείται από τη ροή αίματος, στην A1C, ή στον GFR. Ωστόσο, στους 12 μήνες, παρατηρήθηκε μια τάση επιδείνωσης του GFR και απώλεια της δράσης επί της αρτηριακής πίεσης, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα οφέλη από την αναστολή της αλδοστερόνης πιθανώς να αντισταθμίζονται πλήρως από τους κίνδυνους. Άλλες μελέτες ανέφεραν συσχετίσεις του σακχαρώδη διαβήτη με την λευκωματουρία. Οι De Cosmo και συνεργάτες (περίληψη 826) ανέφεραν τα ευρήματα του πολυμορφισμού προλίνη-12-αλανίνη στο γονότυπο μεταξύ 1.119 υπερτασικών ατόμων, οι οποίοι εμφάνιζαν σακχαρώδη διαβήτη αλλά αρχικά με φυσιολογική πρωτεΐνη ούρων, και τα αποτελέσματα τους έδειξαν ότι τα άτομα με το γονότυπο της αλανίνης, που συσχετίζεται με χαμηλότερο σωματικό βάρος, είχαν λιγότερες πιθανότητες, κατά 45%, να αναπτύξουν μικρολευκωματουρία, σε σχέση με τα άτομα που ήταν ομόζυγα για τον πολυμορφισμό της προλίνης. Ενδιαφέρον ήταν ότι τα άτομα της τελευταίας ομάδας που έλαβαν θεραπεία με ACEI είχαν μικρότερες πιθανότητες ανάπτυξης λευκωματουρίας. Οι Voulgari και συνεργάτες (περίληψη 819) ενέταξαν σε μελέτη 193 ασθενείς με νέα διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη και καπνιστές οι οποίοι εμφάνιζαν μικρολευκωματουρία, ώστε να υποβληθούν σε ένα πρόγραμμα διακοπής του καπνίσματος μέσω παρέμβασης στον τρόπο ζωής. Μεταξύ των 95 ασθενών που διέκοψαν το κάπνισμα, η λευκωματουρία μειώθηκε κατά 38% στο 1 έτος, ενώ σε όσους συνέχισαν να καπνίζουν, η μείωση για την ίδια περίοδο ήταν 165. Οι Brix και συνεργάτες (περίληψη 28) ανέφεραν ότι το YKL-40, που είναι δείκτης της ρήξης μιας αθηρωματικής πλάκας, αυξανόταν κατά 22% και κατά 78% στα άτομα με μικρολευκωματουρία και μακρολευκωματουρία, αντίστοιχα, έναντι των επιπέδων του στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με φυσιολογική πρωτεΐνη ούρων, ενώ υπήρχε συσχέτιση και με την κρεατινίνη ορού και την ηλικία. Οι Mohammedi και συνεργάτες (περίληψη 30) μελέτησαν τους πολυμορφισμούς στο ένζυμο δισμουτάση του υπεροξειδίου 1, επι1.278 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, προερχόμενων από 3 σειρές, διαπιστώνοντας συσχετίσεις συγκεκριμένων αλληλίων με τη μιικρολευκωματουρία και την αρτηριακή υπέρταση. Οι Kim και συνεργάτες (περίληψη 790) διαπίστωσαν ότι τα επίπεδα ουρικού οξέος ήταν 4,5, 5,0 και 5,6 mg / dl, μεταξύ ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (320, 94 και 41 στον αριθμό, αντίστοιχα) οι οποίοι εμφάνιζαν φυσιολογική πρωτεΐνη ούρων, μικρολευκωματουρία και μακρολευκωματουρία, αντίστοιχα. Η συσχέτιση αυτή ήταν ανεξάρτητη της ηλικίας, του φύλου, της κάθαρσης κρεατινίνης, της A1C, των λιπιδίων, της διάρκειας του σακχαρώδη διαβήτη, της αρτηριακής πίεσης, του πλασμινογόνου, του ινωδογόνου και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης. Σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, άλλοι σημαντικοί καθοριστικοί παράγοντες για την λευκωματουρία ήταν το ινωδογόνο, η ολική χοληστερόλη και η συστολική αρτηριακή πίεση. Τα επίπεδα του ουρικού οξέος συσχετίζονται με μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, ίσως εξαιτίας του ότι υπάρχουν μεταβολές στη διαχείριση του ουρικού οξέος σε επίπεδο νεφρικών σωληναρίων, ενώ ένας αριθμός μελετών προτείνει επίσης συσχετίσεις με την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Οι Kodama και συνεργάτες (περίληψη 1.002) διαπίστωσαν ότι κάθε αύξηση κατά 1 mg / dl στο ουρικό οξύ συσχετιζόταν με αύξηση κατά 8% στον κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη, σύμφωνα με μια μετανάλυση 11 μελετών που είχαν προσαρμοστεί ως προς το δείκτη μάζας σώματος και την αρτηριακή πίεση. Οι Kramer και συνεργάτες (περιλήψεις 660 και 1.044) ανέφεραν ότι σε 2.342 άτομα που υποβλήθηκαν σε δοκιμασία ανοχής γλυκόζης και παρακολουθήθηκαν για ένα μέσο όρο 13,2 ετών, παρατηρήθηκε ότι για κάθε αύξηση των επιπέδων ουρικού οξέος του ορού κατά 2 mg / dl εμφανίζονταν αυξήσεις της τάξης του 25%, του 20% και του 20% μεταξύ ατόμων με φυσιολογική γλυκόζη, διαταραχή ανοχής γλυκόζης και σακχαρώδη διαβήτη, αντίστοιχα, ως προς τη θνησιμότητα ανεξαρτήτως αιτίου προσαρμοσμένη ως προς την ηλικία, το κάπνισμα, το ΒΜΙ, την κατανάλωση οινοπνευματωδών, τη σωματική άσκηση, τη χρήση διουρητικών και τον υπολογισμό του GFR. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι η συσχέτιση του ουρικού οξέος με τη θνησιμότητα πιθανώς να είναι ανεξάρτητη από τη συσχέτιση με τον παθολογικό μεταβολισμό της γλυκόζης. Από 566 άτομα που υποβλήθηκαν σε δοκιμασία ανοχής γλυκόζης στα πλαίσια της περαιτέρω παρακολούθησης, τα 55 ανέπτυξαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Για κάθε αύξηση του ουρικού οξέος κατά 1mg / dl, ο κίνδυνος αυξανόταν κατά 50%, κατόπιν προσαρμογής ως προς την ηλικία, το φύλο, το ΒΜΙ, τη χρήση διουρητικών και το GFR, ενώ ο κίνδυνος ήταν στατιστικά σημαντικός μόνο μεταξύ των ατόμων με διαταραχή της γλυκόζης νηστείας κατά την έναρξη της μελέτης. Οι Shankar και συνεργάτες (περίληψη 1048) επιβεβαίωσαν μια συσχέτιση του ουρικού οξέος με τον κίνδυνο σακχαρώδη διαβήτη επί 2.868 ατόμων που παρακολουθήθηκαν για πάνω από 15 έτη, ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, την εκπαίδευση, το κάπνισμα, τη χρήση οινοπνευματωδών, την αρτηριακή πίεση, τα λιπίδια και την A1C, με την πιθανότητα για σακχαρώδη διαβήτη να αυξάνεται κατά 1,2, 1,7 και 1.9 φορές, εντός του δεύτερου, τρίτου και τετάρτου τεταρτημορίου, αντίστοιχα, της κατανομής των επιπέδων ουρικού οξέος του ορού.
Αλλά ζητήματα σχετικά με την αρτηριακή υπέρταση και τη νεφρική νόσο στα πλαίσια του σακχαρώδη διαβήτη αποτέλεσαν αντικείμενο μελετών, επίσης. Οι Schwartz και συνεργάτες (περίληψη 112) μελέτησαν 57 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, διαπιστώνοντας ότι τα επίπεδα κρεατινίνης μειώθηκαν κατά 8%, 21% και 19%, ενώ ο υπολογιζόμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης κατά 9, 29 και 27%, αντίστοιχα, κατόπιν χορήγησης 25, 75 και 150 mg ημερησίως του αντιοξειδωτικού ρυθμιστή της φλεγμονής μεθυλικής βαρδοξολόνης. Οι Watanabe και συνεργάτες (περίληψη 809) ανέφεραν ότι τα επίπεδα ότι της πρωτεΐνης που σχετίζεται με τη δεσμευτική πρωτεΐνη του προσομοιάζοντος με την ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα-1 [insulinlike growth factor binding protein-related protein 1], ο οποίος είναι ένα μέλος της οικογένειας IGFBP, με χαμηλή συγγένεια δέσμευσης για τον IGF αλλά υψηλή και εκλεκτική συγγένεια για την ινσουλίνη, είναι αυξημένα στα κύτταρα των εγγύς νεφρικών σωληναρίων του ανθρώπου, κατόπιν επώασης τους με μετατρεπτικό αυξητικό παράγοντα-β1 [transforming growth factor-β1] ενώ τα επίπεδα της πρωτεΐνης αυτής είναι αυξημένα στα ούρα των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη, γεγονός που υποδηλώνει ότι η πρωτεΐνη θα μπορούσε να αποτελέσει δείκτη της σωληναριακής βλάβης. Οι Ghanim και συνεργάτες (περίληψη 807) ανέφεραν ότι η έγχυση ινσουλίνης σε διάστημα 4 ωρών μείωσε το μετατρεπτικό αυξητικό παράγοντα β, τον αναστολέα ενεργοποίησης του πλασμινογόνου-1 και το μόριο διακυτταρικής προσκόλλησης-1, επί 10 ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, υποδηλώνοντας κάποιο πιθανό όφελος. Οι Khalil και συνεργάτες; (περίληψη 26) διαπίστωσαν μεγαλύτερη, σε στατιστικά σημαντικό βαθμό, επαγόμενη από έγχυση αμινοξέων αύξηση στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης και στη ροή πλάσματος στους νεφρούς, καθώς και μείωση στις νεφρικές αγγειακές αντιστάσεις, σε παιδιά μητέρων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, παρά σε παιδιά πατέρων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ενδομήτρια έκθεση σε διαβητικό περιβάλλον μπορεί να οδηγεί σε μειωμένη νεφρική εφεδρεία.
Οι Leichter και συνεργάτες (περίληψη 26-LB) διαπίστωσαν ότι μεταξύ 284 ατόμων που υποβλήθηκαν σε εξέταση των οφθαλμών, η παρουσία γεροντικού τόξου συσχετίστηκε με τη γλυκόζη νηστείας και την αρτηριακή πίεση, καθώς και με την ηλικία. Δεν υπήρξε καμία συσχέτιση με τα λιπίδια ή με το σωματικό βάρος. Οι Waki και Terasaki (περίληψη 395) ανέφεραν την έκβαση ταυτόχρονων μεταμοσχεύσεων παγκρέατος και νεφρών, κατά τη διάρκεια της περιόδου από το 1987-2007. Διαπιστώνοντας ότι η επιβίωση του μοσχεύματος ήταν σταθερή από το 1995 και μετά. Οι Rayhill και Roberts (περίληψη 396) ανέφεραν ότι η μεγαλύτερη ηλικία του δότη, όσο και ο μεγαλύτερος ΒΜΙ του δότη (>30), συσχετίζονταν με μεγαλύτερη επιβίωση του μοσχεύματος. Οι Kazempour-Ardebili και συνεργάτες (περίληψη 401) πραγματοποίησαν συνεχή παρακολούθηση της γλυκόζης για 48 ώρες επί 17 ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη και νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, διαπιστώνοντας 24ωρο μέσο όρο γλυκόζης της τάξης του 227 έναντι των 176mg / dl, κατά τις ημέρες υποβολής σε αιμοκάθαρση έναντι των ημερών μη υποβολής τους, με τα χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης να παρατηρούνται στους 14 από τους ασθενείς εντός 24 ωρών μετά από την υποβολή σε αιμοκάθαρση.

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου