Τετάρτη, 17 Φεβρουαρίου 2010

Βασικές αρχές αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας

Η χρήση αντιμικροβιακών ουσιών στην καθημέραν κλινική πράξη γίνεται συχνά χωρίς τη σωστή στρατηγική. Πολλοί είναι οι λόγοι που συμβάλλουν σ' αυτό. Δεν πρέπει να ξεχνούμε ότι η θεραπεία μιας λοιμώξεως αποτελεί παρέμβαση στο σύστημα μικροβίου-εισβολέως και πάσχοντος-ξενιστού και στηρίζεται στην εκλεκτική τοξικότητα των αντιμικροβιακών ουσιών. Δηλαδή στο ότι δρουν ανασταλτικός στην ανταλλαγή της ύλης του μικροβίου χωρίς να βλάπτουν την ανταλλαγή και τη βιοσύνθεση του κυττάρου του πάσχοντος. Αυτό είναι το ιδεώδες που σημαίνει την έλλειψη τοξικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών, πράγμα όχι αληθές στις περισσότερες περιπτώσεις.
Για να δράσει μια αντιμικροβιακή ουσία πρέπει να φθάσει στο περιβάλλον του μικροβίου σ' ένα συγκεκριμένο επίπεδο συγκεντρώσεως, την ελαχίστη ανασταλτική πυκνότητα (ΕΑΠ). Όσο μικρότερη είναι αυτή τόσο καλύτερα γιατί είναι δυνατόν να επιτευχθεί εις την περιοχήν της λοιμώξεως, ώστε ν' αναστείλει την ανάπτυξη του μικροβίου. Η φαρμακοκινητική μας πληροφορεί για τις ιδιότητες κάθε φαρμάκου να συγκεντρώνεται στους διαφόρους ιστούς και τα φαρμακοκινητικά διαμερίσματα του οργανισμού. Είναι αναγκαίο να γνωρίζουμε τις ιδιότητες κάθε ουσίας που χρησιμοποιούμε. Η ελαχίστη μικροβιοκτόνος πυκνότης (ΕΜΠ) καταστρέφει οριστικώς τα μικροβιακά κύτταρα χωρίς να είναι απαραίτητος η συμβολή των φαγοκυττάρων ή άλλων αμυντικών δυνάμεων του πάσχοντος. Στις πολύ δραστικές ουσίες η ΕΜΠ δεν απέχει πολύ της ΕΑΠ, αλλά στις περισσότερες περιπτώσεις, η ΕΜΠ είναι πολύ υψηλότερη και δεν είναι για πρακτικούς λόγους εφικτή in vivo.

Η καλύτερη μορφή χημειοθεραπείας είναι η ορθολογική. Αυτή προϋποθέτει την απομόνωση τον παθογόνου αίτιον με καλλιέργεια, τον προσδιορισμό της in vitro ευαισθησίας τον απομονωθέντος μικροβιακού στελέχους, την επιλογή τον καλυτέρου φαομακοκινητικώς φαρμάκου και την εφαρμογή της θεραπείας. Η ορθολογική θεραπεία πολύ συχνά είναι μόνον ευσεβής πόθος, γιατί το παθογόνο αίτιο δεν ανευρίσκεται, είτε ως εκ της φύσεως της λοιμώξεως, είτε γιατί δεν υπάρχουν τα τεχνικά μέσα προς τούτο. Εξάλλου ο χαρακτηρισμός ενός καλλιεργηθέντος μικροβίου ως παθογόνο είναι πολλάκις δύσκολος. Τυπικό παράδειγμα αποτελούν οι καλλιέργειες πτυέλων, όπου το ανευρεθέν μικρόβιο δυνατόν να αντιπροσωπεύει απλήν φορείαν, ή αποικισμόν. Η απάντηση δίδεται με το εάν υπερισχύει ένα στέλεχος και αν συνοδεύεται από ύπαρξη πυοσφαιρίων, καθώς και κλινικών στοιχείων, η συνεκτίμηση των οποίων δίδει στον κλινικό την δυνατότητα ορθής αποφάσεως.
Η συνήθης μορφή αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας είναι η εμπειρική, την οποίαν εφαρμόζουμε στην καθημέραν πράξιν σε αρρώστους της κοινότητας αλλά και των νοσοκομείων. Προϋποθέτει περισσότερες γνώσεις και ικανότητες εκ μέρους του κλινικού, ο οποίος θα πρέπει: α) να πιθανολογήσει το παθογόνο αίτιο, να ξέρει τις ευαισθησίες των εμπλεκομένων σε κάθε λοίμωξη μικροβίων, την αντοχή που παρουσιάζουν και δη στην περιοχή που ζει ο άρρωστος. Ιδιαιτέρως στα νοσοκομεία είναι αναγκαίον να εκδίδεται ενημερωτικό δελτίο από το μικροβιολογικό εργαστήριο με την τρέχουσα κατάσταση αντοχής των απομονουμένων στο νοσοκομείο μικροβιακών στελεχών, γιατί αυτή αλλάζει συνεχώς αναλόγως της χρήσεως των αντιμικροβιακών ουσιών και του είδους του μικροβίου. Ευτυχώς δεν αναπτύσσουν όλα τα μικρόβια αντοχή στον ίδιο βαθμό και συχνότητα, β) να επιλέξει την κατάλληλη αντιμικροβιακή ουσία με τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες που αρμόζουν στην πάσχουσα περιοχή. Το αποτέλεσμα και υπό τις καλύτερες προϋποθέσεις δεν είναι επιτυχές ειμή σε περιορισμένη αναλογία. Όταν πρόκειται για ελαφρές, ή μέτριας βαρύτητος λοιμώξεις είναι δυνατόν ο έμπειρος κλινικός να επιτύχει καλή ανταπόκριση με τα ισχυρά αντιβιοτικά που διαθέτουμε σήμερα. Αλλά και σε βαρύτερες νοσοκομειακές λοιμώξεις μπορούμε να επιτύχουμε καλό αποτέλεσμα εφόσον κάμωμε καλή επιλογή.

Υπάρχουν λοιμώξεις, όπου δεν ανευρίσκεται το παθογόνο αίτιο, όπως επί ανοσοκατεσταλμένων, στις οποίες η καλή εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία επιτυγχάνει την ίαση της λοιμώξεως είτε με μια ουσία ή συνδυασμό αντιβιοτικών. Για να συνδυάσουμε όμως αντιμικροβιακές ουσίες πρέπει να γνωρίζουμε τις ιδιότητες τους και τι αποτέλεσμα έχει ο συνδυασμός. Είναι καλύτερα να μη συνδυάζουμε, αλλά να κάνουμε μονοθεραπεία. Ο συνδυασμός είναι δυνατόν: α) να μην επηρεάζει το ένα το άλλο, β) να προκαλεί συνεργεία αθροιστική, ή δυναμική, το και σπανιώτερον, αλλά και γ) ανταγωνισμό. Ο τελευταίος παρατηρείται μεταξύ διαφόρων ουσιών, συνήθως διαφόρου τόπου δράσεως, όπως π.χ αναστέλλοντα τη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών ανταγωνίζονται τα δρώντα επί του κυτταρικού τοιχώματος (χλωραμφενικόλη + λακτάμες). Συνήθεις συνεργητικοί συνδυασμοί είναι των.αμινογλυκοσιδών και των λακταμών. Δεν είναι δυνατόν να εισέλθουμε σε περισσότερες λεπτομέρειες. Παραπέμπουμε στα σχετικά συγγράμματα. Η στρατηγική που εφαρμόζουμε σε οιανδήποτε λοίμωξη είναι πρώτον να προσπαθήσουμε να πάρουμε δείγμα για καλλιέργεια, πριν ξεκινήσουμε τη χορήγηση αντιμικροβιακών ουσιών. Καλλιέργειες αίματος (τουλάχιστον τρεις κατά συνέχειαν), ούρων, πύου, πτυέλων, εγκεφαλονωτιαίου υγρού κ.λ.π. Ιδιαιτέρως πρέπει να συνηθίσουν οι χειρουργοί να μην παραλείπουν τις καλλιέργειες, αλλά και οιοσδήποτε φροντίζει τον πάσχοντα. Προσοχή στα δείγματα. Πολλές φορές δεν είναι δυνατόν να ληφθούν εκ νέου. Να μην αρχίζει θεραπεία πριν ληφθούν καλλιέργειες. Το λάθος γίνεται συνήθως από τους εφημερεύοντας και δη όταν υπάρχει υψηλός πυρετός και η κατάσταση φαίνεται απειλητική. Αφού παρθεί το δείγμα πρέπει να φροντίσουμε να τύχει της δεούσης μεταχειρήσεως. Είναι δυνατόν να χαθεί κάπου, να μείνει σε ακατάλληλο περιβάλλον, να μην πάει στο εργαστήριο κ.λ.π. Αναγκαίον είναι επίσης να σταλεί βραχύ ιστορικό και να τονισθεί το επείγον του πράγματος.

Πολύτιμος πληροφορία μπορεί να δοθεί από την εξέταση παρασκευάσματος με απλή χρώση ξηρού επιχρίσματος κατά Gram, στην οποίαν μπορούμε να ιδούμε την υπάρχουσα χλωρίδα, ακόμη και τα μικροβιακά κύτταρα που δεν είναι εις θέσιν να αναπτύξουν αποικίες ή τ' αναερόβια αλλά και τα πυοσφαίρια. Αφού ληφθεί το δείγμα αρχίζουμε την θεραπεία κατά την κρίση μας εμπειρικώς. Η επιλογή του ή των φαρμάκων γίνεται αναλόγως της λοιμώξεως που αντιμετωπίζουμε π.χ. επί αναπνευστικής λοιμώξεως, καταρχήν θα είμεθα επιφυλακτικοί στη χορήγηση αντιβιοτικών δεδομένου ότι είναι σε μεγάλη αναλογία ιογενούς αιτιολογίας. Εάν όμως έχουμε ακροαστικά τυπικής πνευμονίας, εφόσον ο άρρωστος έρχεται από, ή ευρίσκεται στο σπίτι του πρέπει να πάρει φάρμακα που δρουν κατ' εξοχήν εναντίον θετικών κατά Gram μικροβίων (στρεπτόκοκκων, περιλαμβανομένου του πνευμονιοκόκκου που εξακολουθεί να είναι συχνό παθογόνο αίτιο πρωτογενών πνευμονιών). Επειδή όμως δυνατόν να ενέχεται και ο αιμόφιλος της ινφλουέντσας πρέπει να καλύπτουμε και αυτόν. Πολλοί συνάδελφοι επιλέγουν μία αμινογλυκοσίδη, που δε δρα εναντίον του συχνοτέρου αιτίου όπως θα εκτεθεί λεπτομερέστερον στο οικείον κεφάλαιον. Εάν είχαμε επίγνωσιν ότι οι αμινογλυκοσίδες δεν δρουν εναντίον Gram θετικών πλην μερικώς των σταφυλόκοκκων δεν θα τις επιλέγαμε ως πρώτην εκλογήν. Επί ουρολοιμώξεως εξάλλου έχουμε τη ευχέρειαν να επιλέξουμε φάρμακα που αθροίζονται εκκρινόμενα εις το ουροποιητικό σύστημα, εφόσον πρόκειται περί του κατωτέρου ουροποιητικού, αλλά επί πυελονεφριτιδος είναι αναγκαίες ουσίες που δίδονται επί συστηματικών λοιμώξεων, όπως εκτίθεται στο σχετικό κεφάλαιο.

Προσοχή στις χορηγούμενες δόσεις. Αναλόγως της φαρμακοκινητικής κάθε φαρμάκου πρέπει να προσαρμόζονται, έτσι ώστε να επιτυγχάνεται η κατάλληλος ΕΑΠ και ΕΜΠ στην περιοχή λοιμώξεως. Επί βαρειών λοιμώξεων, είναι αναγκαία η χορήγηση δόσεων που θα επιτύχουν πολλαπλάσιον της ΕΜΠ (π.χ. ενδοκαρδίτις, μηνιγγίτις, σήψις κ.λ.π.) και τούτο είναι δυνατόν μόνον δια παρεντερικής χορηγήσεως. Επί ελαφρών ή μέσης βαρύτητας λοιμώξεων, η από του στόματος λήψις προτιμάται.
Διάρκεια θεραπείας.

Ποικίλλει από λοιμώξεως εις λοίμωξιν από μιας εφάπαξ δόσιν, ως επί γονοκοκκικών λοιμώξεων, μέχρι τριημέρου επί απλών κυστίτιδων ή δέκα- δεκαπέντε ημερών επί πνευμονίας, σαλμονελλώσεων και 4-6 εβδομάδων επί ενδοκαρδίτιδας ή μηνών επί οστεομυελίτιδας, όπως εκτίθεται στις καθ' έκαστον λοιμώξεις. Προσοχή, η συχνή αλλαγή θεραπευτικών σχημάτων πριν καν προφθάσουν να δράσουν δεν ωφελεί. Είναι αληθές ότι τα διαθέτοντα καλή και ταχεία μικροβιοκτόνο δράση σε πυκνότητες επιτυγχανόμενες in vitro φέρουν αποτέλεσμα σαφές από το πρώτο ήδη 24ωρο, αλλά τα περισσότερα χρειάζονται 4,5 ή και περισσότερα 24ωρα, ώσπου να δράσουν. Εάν ο πυρετός και τα λοιπά φαινόμενα επιμένουν, εφόσον έχουμε καλλιεργητικό εύρημα, πρέπει να προσαρμόσουμε τη θεραπεία αναλόγως, καθοδηγούμενοι από την ευαισθησία του στελέχους. Επανατονίζω πως δεν πρέπει να επιλέξουμε συνδυασμό, αλλά μονοθεραπεία, εκτός εάν κρίνουμε ότι ο συνδυασμός θα φέρει συντομότερο αποτέλεσμα, ιδιαιτέρως όταν η λοίμωξη είναι βαρεία, ή επί λευκοπενίας κ.λ.π.
Επανάληψη των καλλεργειών είναι αναγκαία εφόσον η λοίμωξις παραμένει ανεξέλεγκτος. Μπορεί να μας δώσει, άλλο μικρόβιο, ή ανθεκτικό στέλεχος.

Η ανάπτυξις αντοχής δεν είναι συχνό φαινόμενο κατά τη διάρκεια της θεραπείας οξειών λοιμώξεων, ενώ επί χρονιωτέρων θεραπειών αλόγιστος χρήσις αντιβιοτικών οδηγεί στην επικράτηση ανθεκτικών στελεχών και αχρήστευση φαρμάκων. Δεν είναι δυνατόν να εκταθώ επ' αυτού. Παραπέμπω στα αρμόδια συγγράμματα. Τούτο μόνον τονίζω, ότι εναπόκειται στην καλή μας Ιατρική να περιορίσουμε την αντοχή που δικαίως έχει χαρακτηρισθεί ιατρογενές φαινόμενον. Η έρευνα και η Φαρμακοβιομηχανία μας πλουτίζουν συνεχώς με νέες ουσίες που υπερνικούν την αντοχή, αλλά τα τελευταία χρόνια έχει αραιώσει η εισαγωγή νέων δραστικότερων ουσιών και αυτό πρέπει να το συνειδητοποιεί ο γιατρός, ώστε να δίνει με φειδώ τα νεώτερα φάρματα, αφού εξαντλήσει τα καθιερωμένα παλαιότερα. Δυστυχώς στη χώρα μας έχουμε υψηλό ποσοστό αντοχής, λόγω της καταχρήσεως που κάνουμε στη αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία. Έχουμε όμως παραδείγματα περιορισμού του φαινομένου κατόπιν εφαρμογής λογικών μέτρων όπως συνιστώνται διεθνώς (Λαϊκό Νοσοκομείο και αλλού).
Ορολογία

Αρκετή σύγχυσις επικρατεί μεταξύ των ιατρικών κύκλων στη σχετική ορολογία περί την χημειοθεραπεία. Οι περισσότεροι ομιλούν περί αντιβιώσεως, αποκαλούν δε όλες τις ουσίες αντιβιοτικά, ενώ ένα μέρος μόνον των αντιμικροβιακών παραγώγων είναι προελεύσεως μικροβιακής, οπότε και ονομάζονται αντιβιοτικά. Σήμερα μεγάλη μερίδα, όπως οι κινολόνες, και από τις παλαιότερες οι σουλφοναμίδες, ανθελονοσιακά φάρμακα κ.λ.π. είναι συνθετικές ουσίες και δεν είναι αντιβιοτικά. Χημειοθεραπεία είναι ο αρχικός όρος που εχρησιμοποίησε ο Ehrlich κατ' αντιδιαστολή προς την Immunotherapie (ανοσοθεραπεία) που κυρίως εχρησιμοποιείτο τότε σαν τη τελευταία λέξη για τις λοιμώξεις. Εξ ορισμού είχε την έννοιαν του ότι εγίνετο με χημικές ουσίες που είχαν το προσόν να καταστρέφουν τα μικροβιακά κύτταρα του εισβολέας, ενώ εφείδοντο τον κυττάρων του πάσχοντος ξενιστού. Μόνον οι αντιμικροβιακές ουσίες διαθέτουν αυτή την ιδιότητα που μεταγενεστέρως απεκλήθη εκλεκτή τοξικότης. Ο όρος αντιβίωσις είχε χρησιμοποιηθεί αρχικώς υπό του Pasteur κατ' αντίθεσιν προς τη συμβίωση.
Κατ' επέκταση χημειοθεραπεία απεκλήθη και η αντινεοπλασματική θεραπεία με παράγοντες που δεν διαθέτουν την εκλεκτική τοξικότητα δεδομένου ότι τα νεοπλασματικά κύτταρα ακολουθούν τις ίδιες βιοσυνθετικές οδούς με τα φυσιολογικά κύτταρα. Παρά ταύτα σήμερα όταν το κοινό ακούει χημειοθεραπεία σκέπτεται την αντικαρκινική θεραπεία με φάρμακα. Τελευταίως στην Αμερική επεκράτησε η έκφραση antibiotic therapy για τις λοιμώξεις. Αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία είναι ο ακριβέστερος και επιστημονικότερος όρος που διαλύει κάθε σύγχυση. Είναι καιρός και στον τόπο μας να εκφραζόμεθα ορθώς και όχι όπως τύχει.


Γ. Δαϊκου
Ομότιμου Καθηγητού

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου