Κυριακή, 22 Φεβρουαρίου 2009

Φάρμακα υπό μελέτη στην ΣΚΠ

Οι σύγχρονες απόψεις σχετικά με τη θεραπευτική προσέγγιση της νόσου υπογραμμίζουν την ανάγκη οι υπό ανάπτυξη θεραπείες να στοχεύουν όχι μόνο στο φλεγμονώδες κομμάτι της πάθησης αλλά και στην νευροεκφύλιση. Πέρα από τις εγκεκριμένες θεραπείες που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της νόσου, (ιντερφερόνες, οξεική γκλατιραμέρη, ναταλιζουμάμπη και μιτοξανδρόνη), αυτή τη στιγμή βρίσκον ται σε προχωρημένη φάση ανάπτυξης και κλινικών δοκιμών πολυάριθμοι φαρμακευτικοί παράγοντες. Παρακάτω θα αναφερθούμε στους πιο σημαντικούς από αυτούς.


Παρεντερικά χορηγούμενες θεραπείες

Αλεμτουζουμάμπη
Η αλεζτουμουμάμπη χρησιμοποιείται ήδη για την αντιμετώπιση της χρόνιας Β - λεμφογενούς λευχαιμίας. Προκαλεί εκλεκτική καταστροφή των ωρίμων λεμφοκυττάρων, απομακρύνοντας τα κύτταρα που επάγουν τη φλεγμονώδη αντίδραση από την κυκλοφορία. Στοχεύει κυρίως στη μακροπρόθεσμη καταστροφή (για περισσότερους από 18 μήνες) των CD4+ και CD8+ T κυττάρων, προκαλώντας αναχαίτιση της φλεγμονώδους δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Κατά τη διάρκεια των μελετών για τη χρήση της σημειώθηκαν κάποια περιστατικά νόσου του Graves όπως και ιδιοπαθούς θρομβοπενικής πορφύρας η οποία μάλιστα σε μία περίπτωση είχε και θανατηφόρο έκβαση. Σε πρόσφατη δημοσίευση σχετικά με την αποτελεσματικότητα της αλεμτουζουμάμπης στο περιοδικό New England Journal of Medicine, τα αποτελέσματα κρίθηκαν εξαιρετικά ελπιδοφόρα. Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ετήσιους κύκλους χορήγησης αλεμτουζουμάμπης ελάττωσαν τον κίνδυνο υποτροπής τους κατά 74% καθώς και κατά 71% τον κίνδυνο εξέλιξης της αναπηρίας. Τα αποτελέσματα αυτά προήλθαν από την μελέτη Φάσης 2 CAMMS223 κατά την οποία συμμετείχαν 334 ασθενείς.


Ριτουξιμάμπη
Η ριτουξιμάμπη δρα μέσω της εκλεκτικής καταστροφής μόνο των ώριμων Β κυττάρων, διατηρώντας έτσι έναν βαθμό ανοσολογικής επάρκειας. Σε μελέτες φάσης ΙΙ στην διαλείπουσα μορφή της σκλήρυνσης κατά πλάκας, η ριτουξιμάμπη επέδειξε σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση με 91% ελάττωση του μέσου αριθμού βλαβών με πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας στην μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου σε παρακολούθηση διαρκείας 12-24 εβδομάδων. Συνολικά στη μελέτη συμμετείχαν 104 ασθενείς με ΣΚΠ οι οποίοι έλαβαν είτε ψευδοφάρμακο είτε 1,000 mg ριτουξιμάμπης με ενδοφλέβια έγχυση σε δύο δόσεις με χρονική διαφορά 15 ημερών. Η ριτουξιμάμπη είναι μία από τις λίγες ουσίες η οποία έχει δοκιμαστεί και σε ασθενείς με την πρωτοπαθώς προιούσα μορφή της νόσου, χωρίς όμως να τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά της σε παρακολούθηση πολλών εβδομάδων.


Ντακλιζουμάμπη
Η ντακλιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της άλφα αλύσου του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 2. O υποδοχέας της ιντερλευκίνης 2 είναι πιθανά ένας κληρονομικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση σκλήρυνσης κατά πλάκας. Ο κύριος μηχανισμός δράσης του φαρμάκου πιθανά έγκειται στην σημαντική αύξηση του αριθμού των CD56 φυσικών φονέων τα οποία δεν επιτρέπουν την επιβίωση των Τ κυττάρων που συμμετέχουν στην εκδήλωση της φλεγμονώδους αντίδρασης. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μελετήθηκε στα πλαίσια της μελετης CHOICE. Οι ασθενείς έλαβαν ντακλιζουμάμπη σε δόση 2mg/χλγ βάρους σώματος υποδορίως, κάθε δύο εβδομάδες. Η εμφάνιση καινούριων βλαβών με πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας ελαττώθηκε κατά 72% ενώ παράλληλα τεκμηριώθηκε και σημαντική ελάττωση του αριθμού των υποτροπών στις 24 εβδομάδες παρακολούθησης.

Χορηγούμενες από το στόμα

Κλαδριβίνη
Ο μηχανισμός δράσης της κλαδριβίνης συνίσταται στην ενδοκυττάρια συσσώρευση τοξικών νουκλεοτιδίων, με τελικό επακόλουθο την απόπτωση των κυττάρων. Η δράση της αφορά τα CD4+, Th0, Th1, Th2, CD8+ T κύτταρα αλλά και τα Β κύτταρα, αλλά έχει μεγαλύτερη ισχύ στα CD4+ και τα CD8+ κύτταρα. Η κλαδριβίνη ελαττώνει τα επίπεδα των προφλεγμονωδών χυμοκινών και κυτοκινών και διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα δισκία κλαδριβίνης χορηγούνται μία φορά την ημέρα για πέντε μέρες σε κάθε θεραπευτική συνεδρία η οποία επαναλαμβάνεται λίγες φορές μέσα σε κάθε έτος. Η αποτελεσματικότητά της μελετάται αυτή τη στιγμή στα πλαίσια πολλών κλινικών μελετών, τόσο σε ασθενείς με πρώτο απομυελινωτικό επεισόδιο, όσο και σε συνδυασμό με ιντερφερφόνη για τη διαλείπουσα μορφή της νόσου με τα αποτελέσματα να αναμενονται εξαιρετικά σύντομα.

Τεριφλουνομίδη
Η τεριφλουνομίδη δρα αναστέλοντας τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι είναι ένας παράγοντας με ανοσορυθμιστικές ιδιότητες με την ικανότητα να καταστέλει τις εκδηλώσεις αυτοάνοσων νοσημάτων χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης λοιμώξεων. Σε πρόσφατη μελέτη διαρκείας 36 εβδομάδων η τεριφλουνομίδη εκδήλωσε στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα σε ότι αφορά την εμφάνιση μοναδικών ενεργών βλαβών στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου σε σχέση με το ψευδοφάρμακο και στις δύο δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν (7 και 14mg). Στην ίδια μελέτη ο αριθμός των υποτροπών ελαττώθηκε κατά 28-32%, ενώ σημαντικό ήταν και το ποσοστό των ασθενών που δεν εκδήλωσε νέες υποτροπές κατά τη διάρκεια λήψης του φαρμάκου. .

Φινγκολιμόδη
Η φινγκολιμόδη δρα διατηρώντας τα λεμφοκύτταρα στους περιφερικούς λεμφαδένες και εμποδίζοντας τη μετανάστευσή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Το επιτυγχάνει μέσω της εσωτερίκευσης των υποδοχέων S1P αποτρέποντας έτσι την ανταπόκρισή τους σε χυμοτακτικά σήματα ενεργοποίησής τους. Τα αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ στη φινγκολιμόδη δείχνουν ότι το φάρμακο πέτυχε το 87% με 89% των ασθενών να παραμείνει χωρίς την εμφάνιση νέων βλαβών με ενίσχυση μετά τη χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας. Ο ετήσιος ρυθμός υποτροπών ελαττώθηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό σε σχέση με το ψευδοφάρμακο, ενώ η πλειοψηφία των ασθενών δεν εκδήλωσε καινούρια υποτροπή. Σε ότι αφορά την ασφάλεια της, πρέπει να σημειωθεί μία αύξηση στην εμφάνιση λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού και του καρκίνου του δέρματος, παροδική ελάττωση του καρδιακού ρυθμού κατά την έναρξη της θεραπείας, ασυπτωματική αύξηση στα ηπατικά ένζυμα καθώς και ήπια αύξηση στην αρτηριακή πίεση.

BG 12
To φουμαρικό οξύ (BG 12) χορηγείται με τη μορφή δισκίων με εντερική επικάλυψη και προστατεύει τα ολιγοδενδροκύτταρα και τους νευρώνες από φλεγμονώδη και μεταβολική βλάβη μέσω αντι-οξειδωτικών και μεταβολικών αμυντικών μηχανισμών. Σε μελέτη φάσης ΙΙb και χορηγούμενο τρεις φορές την ημέρα επέδειξε στατιστικά σημαντική ελάττωση κατά 69% στην εμφάνιση νέων βλαβών στην ΜΤ εγκεφάλου με πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας σε σχέση με το ψευδοφάρμακο. Παρουσίασε επίσης 32% ελάττωση στον ετήσιο ρυθμό των υποτροπών. Η περαιτέρω αποτελεσματικότητα του φαρμάκου θα δοκιμαστεί σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ στις οποίες θα συμμετάσχουν πάνω από 1000 ασθενείς, τη μελέτη DEFINE όπου θα δοκιμαστεί σε σχέση με το ψευδοφάρμακο και την μελέτη CONFIRM όπου θα δοκιμαστεί και σε σχέση με την οξεική γκλατιραμέρη.

Λακινιμόδη
Η λακινιμόδη είναι ένας ακόμα φαρμακευτικός παράγοντας ο οποίος δρα μέσω της αναστολής της μετανάστευσης των Τ λεμφοκυττάρων στο ΚΝΣ, καθώς και την ρύθμιση του πληθυσμού των λεμφοκυττάρων προς τους υποτύπους που αναστέλουν την φλεγμονή. Στη δόση των 0.6mg σε μελέτη διαρκείας 36 εβδομάδων επέδειξε 60% ελάττωση του μέσου αριθμού βλαβών με πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας. Το φάρμακο θα δοκιμαστεί και στις μελέτες Allegro και Bravo σε σχέση τόσο με το ψευδοφάρμακο όσο και ιντερφερόνη βήτα 1 α.

Νοητικές διαταραχές στη σκλήρυνση κατά πλάκας

ΚΟΥΤΣΟΥΡΑΚΗ Ε., ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ Σ.Ι.
Α' Νευρολογική Κλινική Α.Π.Θ., ΑΧΕΠΑ, Διευθυντής: Σ.Ι. Μπαλογιάννης

Περίληψη
Περίπου το 50% των ασθενών με ΣΚΠ θα αναπτύξουν σε κάποιο βαθμό νοητικές διαταραχές που θα επηρεάσουν τη σκέψη, τη συγκέντρωση, την ικανότητα προς αιτιολόγηση ή τη μνήμη. Όμως μόνο 5-10% των ασθενών θα παρουσιάσουν τέτοιου βαθμού διαταραχές που θα επηρεάσουν την καθημερινή τους ζωή. Οι νοητικές διαταραχές παρουσιάζονται πιο συχνά σε ασθενείς που νοσούν επί πολλά χρόνια αλλά μπορεί να εμφανιστούν και στα αρχικά στάδια της νόσου ακόμη και σαν πρώτο σύμπτωμα. Δεν υπάρχει σύνδεση μεταξύ βαθμού αναπηρίας και νοητικών διαταραχών, ένας ασθενής που δεν παρουσιάζει σωματική αναπηρία μπορεί να εμφανίζει πιο σοβαρές νοητικές διαταραχές απ ότι ένας με αναπηρία.

Η ΣΚΠ μπορεί να επηρεάσει τις νοητικές διεργασίες με πολλούς τρόπους. Κατά κύριο λόγω γιατί καταστρέφει τη μυελίνη και τους νευράξονες κι έτσι διαταράσσονται πολλές λειτουργίες που ελέγχονται από τον εγκέφαλο. Οι μελέτες που έγιναν με μαγνητικές τομογραφίες καταδεικνύουν ότι η έκταση της απομυελίνωσης σχετίζεται με τη βαρύτητα των νοητικών διαταραχών. Η ΣΚΠ συνδέεται με την κατάθλιψη, το άγχος και την κόπωση που επηρεάζουν αρνητικά τις νοητικές διεργασίες.

Όπως τα σωματικά συμπτώματα διαφέρουν από ασθενή σε ασθενή το ίδιο συμβαίνει και με τις νοητικές διαταραχές οι οποίες παρουσιάζονται σε κάθε ασθενή σε διαφορετικό βαθμό που κυμαίνεται από πλήρη απουσία αυτών έως άνοια. Το στοιχείο που επηρεάζεται πιο συχνά είναι η μνήμη και σε μικρότερο βαθμό η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, ειδικές λειτουργίες όπως ο σχεδιασμός και η ιεράρχηση, οπτικοχωρικές λειτουργίες, συντόμευση, επίλυση προβλημάτων, προσοχή και η συγκέντρωση. Ένα από τα πιο συνηθισμένα προβλήματα που παρουσιάζουν οι ασθενείς είναι η εύρεση της κατάλληλης λέξης που αισθάνονται ότι τη γνωρίζουν αλλά δεν μπορούν να τη θυμηθούν.

Τις περισσότερες φορές τα πρώτα σημεία της νοητικής έκπτωσης παραμένουν μη αναγνωρίσιμα. Ο ασθενής μπορεί να δυσκολεύεται να βρει τις κατάλληλες λέξεις ή να ξεχνάει τι πρέπει να κάνει στην εργασία του ή στην καθημερινή του ζωή. Αποφάσεις που κάποτε ήταν εύκολες τώρα γίνονται δύσκολες λόγω φτωχής κριτικής ικανότητας. Η οικογένεια αρχίζει να ανησυχεί συνήθως όταν παρουσιάζονται διαταραχές στην συμπεριφορά ή στις προσωπικές συνήθειες του ασθενή.

Οι σκληρυντικοί ασθενείς και οι οικείοι τους πρέπει να ζητούν ιατρική βοήθεια μόλις αναγνωρίσουν την εμφάνιση νοητικών διαταραχών ακόμη και σε πρώιμα στάδια της νόσου γιατί αυτές επηρεάζουν τη θέση του ασθενή τόσο στη δουλειά του όσο και στο σπίτι του. Στατιστικές μελέτες κατέδειξαν ότι οι διαταραχές αυτές καθώς και η κόπωση είναι οι βασικοί λόγοι για τους οποίους οι ασθενείς ζητούν πρώιμη συνταξιοδότηση. Επιπλέον οι νοητικές διεργασίες επηρεάζονται από το πέρασμα των χρόνων καθώς και από τη θεραπεία που ακολουθείται γι’αυτό η ενδελεχής αξιολόγησή τους είναι επιβεβλημένη.

Συνήθως οι νοητικές διαταραχές που παρουσιάζουν οι σκληρυντικοί ασθενείς είναι μετρίου βαθμού και η άνοια αποτελεί μη συχνό φαινόμενο.

Λέξεις κλειδιά: Σκλήρυνση κατά πλάκας, νοητικές διαταραχές.

Το πιο αντιπροσωπευτικό απομυελινωτικό νόσημα είναι η ΣΚΠ που εμφανίζεται συνήθως στη τρίτη και τέταρτη δεκαετία της ζωής, παρουσιάζεται πιο συχνά στα θήλεα άτομα και μπορεί να παρουσιάσει όλα τα συμπτώματα που αναφέρονται στο ΚΝΣ ευ' όσον μπορεί να προσβάλλει όλα τα τμήματα αυτού.

Παρά του ότι ήδη στις πρώτες περιγραφές της νόσου στο τέλος του 19ου αιώνα αναφέρονται νοητικές διαταραχές, για πολλά χρόνια οι νευρολόγοι τις θεωρούσαν σπάνιες εφόσον δεν θίγεται ο φλοιός που για πολλά χρόνια θεωρούνταν αποκλειστικά υπεύθυνος για τις νοητικές διεργασίες.

Η ΣΚΠ συνδέεται με ήπια ή μέτρια έκπτωση μερικών νοητικών λειτουργιών ενώ η άνοια ή η έκπτωση συγκεκριμένων φλοιϊκών λειτουργιών (ευπραξίες, διαταραχές λόγου, μνήμη, γνωσίες) είναι σπάνιες.

Η συχνότητα εμφάνισης των νοητικών διαταραχών με βάση τη βιβλιογραφία κυμαίνεται από 13 έως 72%20. Οι διαφορές στις μελέτες που έχουν γίνει οφείλονται στις διαφορετικές νευροψυχολογικές μεθόδους και στατιστικές αναλύσεις που χρησιμοποιήθηκαν, καθώς και στα χαρακτηριστικά των ασθενών που έλαβαν μέρος όπως και στην παρουσία ή όχι υγιών μαρτύρων.

Η συχνότητα των νοητικών διαταραχών στο σύνολο των ασθενών με ΣΚΠ είναι δύσκολο να εκτιμηθεί. Οι μελέτες που έγιναν με τη χρήση νευροψυχολογικών δοκιμασιών και οι οποίες αφορούσαν μεγάλο αριθμό ασθενών σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες αναφέρουν ότι οι νοητικές διαταραχές στους σκληρυντικούς ασθενείς ανέρχονται σε ποσοστό 43-59%7,21.

20-42% των ασθενών παρουσιάζουν διαταραχή στην αυθόρμητη ανάκληση λεκτικών και οπτικών στοιχείων7. Σημαντική έκπτωση έχει παρατηρηθεί σε δοκιμασίες που ελέγχουν την άμεση και όψιμη ανάκληση από τη μακροπρόθεσμη μνήμη ενώ η πρόσφατη μνήμη φαίνεται να μην επηρεάζεται.

Πολλοί των ασθενών παρουσιάζουν διαταραχή στην προσοχή, ιδιαίτερα σε πολύπλοκα θέματα, καθώς και πιο αργή επεξεργασία των πληροφοριών που τους δίνονται. Μερικοί μελετητές πιστεύουν ότι αυτό οφείλεται σε μη καλή λειτουργική μνήμη, άλλοι το αποδίδουν σε γενικότερη δυσλειτουργία των νοητικών διεργασιών και μερικοί σε καθαρά κινητικά ελλείμματα14.

Πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν ελαττωμένη ικανότητα επίλυσης προβλημάτων, σχεδιασμού, κωδικοποίησης κατά σειρά προτεραιότητας και ταξινόμησης κατά ιεράρχηση3,5. 13-19% των ασθενών παρουσιάζουν τέτοιου είδους διαταραχές. Aυτές αποδίδονται σε δυσλειτουργία των προμετωπιαίων νευρωνικών συστημάτων2.

Διαταραχές της οπτικής αντίληψης του χώρου και της ομιλίας έχουν μελετηθεί λιγότερο καθώς αυτές επηρεάζονται από τα κινητικά, αισθητηριακά και οπτικά ελλείμματα που συχνά παρουσιάζουν οι ασθενείς καθώς και λόγω του ότι εξαρτώνται από τη γενικότερη επιβράδυνση που παρουσιάζεται στη νόσο και επιπλέον από μη νοητικές διεργασίες17. Προσεκτικές μελέτες κατέδειξαν ότι σοβαρή οπτική αγνωσία και αφασία μπορεί να παρουσιασθούν στην ΣΚΠ18. Οι σκληρυντικοί ασθενείς παρουσιάζουν επιβράδυνση στις δοκιμασίες της ομιλίας και περισσότερα λάθη από τους υγιείς μάρτυρες στις δοκιμασίες κατονομασίας και ανάγνωσης13.

Οι περισσότερες μελέτες δεν καταδεικνύουν συσχέτιση των νοητικών διαταραχών με τη διάρκεια της νόσου, την φυσική ανικανότητα και την πορεία της νόσου. Ορισμένες αναφέρουν ότι είναι συχνότερες στην χρονίως προϊούσα μορφή απ' ότι στη μορφή των υφέσεων/εξάρσεων7. Ο Comi και συν. αναφέρουν ότι συνήθως παρουσιάζονται όταν η νόσος μεταπίπτει στη δευτερογενώς προϊούσα μορφή6.

Εντούτοις νοητικές διαταραχές αναφέρονται ακόμη και σε ασθενείς με ελάχιστη ανικανότητα και πρόσφατη διάγνωση της νόσου. Όλα τα στοιχεία που έχουμε καταδεικνύουν ότι δεν έχει διευκρινιστεί το βιολογικό υπόβαθρο των νοητικών διαταραχών στη ΣΚΠ οπότε και δεν μπορούμε να προβλέψουμε ποιοι ασθενείς και πότε θα παρουσιάσουν αυτές8,9,21.

Η υποφλοιώδης άνοια διαχωρίζεται από τη φλοιϊκή τύπου Alzheimer λόγω της απουσίας αφασίας, της διαταραχής ανάκλησης αλλά σε μικρότερο βαθμό διαταραχή της αποθήκευσης και κωδικοποίησης μνημονικών στοιχείων, της επιβράδυνσης στην επεξεργασία των πληροφοριών και της παρουσίας διαταραχών της προσωπικότητας και του συναισθήματος (κατάθλιψη, απάθεια ή ευφορία)10,11,16.

Μερικοί σκληρυντικοί ασθενείς παρουσιάζουν και τους δύο τύπους άνοιας λόγω βλάβης φλοιϊκών και υποφλοιωδών περιοχών16. Το νοητικό προφίλ δύο ασθενών με τον ίδιο τύπο άνοιας μπορεί να διαφέρει κατά πολύ σε σχέση με δύο ασθενείς που παρουσιάζουν διαφορετικό τύπο άνοιας. Ο Beatty βρήκε ότι μόνο το 12% των σκληρυντικών ασθενών παρουσίαζε νοητικές διαταραχές σύμφωνες με τα χαρακτηριστικά της υποφλοιώδους άνοιας4.
Συμπερασματικά μπορούμε να πούμε ότι άνοια σπάνια μπορεί να παρουσιασθεί στους ασθενείς με ΣΚΠ. Συνήθως παρουσιάζεται μετρίου βαθμού έκπτωση των ανωτέρων νοητικών λειτουργιών που δεν επηρεάζει την ποιότητα ζωής των πασχόντων

Το φάρμακο natalizumab (Tysabri). Πώς πρέπει να χρησιμοποιείται φάρμακο για υποτροπές



Το φάρμακο natalizumab (Tysabri) είχε βρεθεί ότι ήταν σε θέση να μειώνει σχεδόν μέχρι 70% τις υποτροπές και την προοδευτική επιδείνωση σε ασθενείς με κατά πλάκας σκλήρυνση.

Το natalizumab είναι μονοκλωνικό αντίσωμα, χορηγείται ενδοφλέβια, προσκολλάται στα λευκά αιμοσφαίρια και τα εμποδίζει από του να εισέρχονται δια μέσου του αιματεγκεφαλικού φραγμού στον εγκέφαλο.

Η παρεμπόδιση των λεμφοκυττάρων τύπου Τ να εισέρχονται στον εγκέφαλο συμβάλλει στη μείωση των χαρακτηριστικών βλαβών της μυελίνης των νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος που παρατηρούνται στην κατά πλάκας σκλήρυνση.

Οι μεγάλες ελπίδες που έδινε το φάρμακο με τον πρωτοποριακό τρόπο δράσης του, επηρεάστηκαν καθοριστικά όταν το 2005 αποφασίστηκε η απόσυρση του. Ο λόγος ήταν ότι 3 ασθενείς που είχαν λάβει το φάρμακο κατά τις θεραπευτικές δοκιμές, παρουσίασαν προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια.

Η εγκεφαλοπάθεια αυτή είναι σπάνια. Προκαλείται από ιό που μολύνει τον εγκέφαλο και καταστρέφει τη μυελίνη των νεύρων. Από τους 3 ασθενείς που υπέστησαν την εγκεφαλοπάθεια μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, οι 2 απεβίωσαν.

Με βάση αυτή την εξέλιξη, για σκοπούς πρόληψης και καλύτερης μελέτης του προβλήματος, η Διεύθυνση Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA), αποφάσισε να αποσύρει το φάρμακο και να διακόψει τις πολλά υποσχόμενες θεραπευτικές δοκιμές που βρίσκονταν υπό εξέλιξη.

Το 2006 μετά από 1 χρόνο διακοπής της χορήγησης του φαρμάκου και παρακολούθησης των ασθενών που το είχαν ήδη πάρει, παρατηρήθηκε ότι δεν υπήρξαν νέες περιπτώσεις προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας.

Για το λόγο αυτό και εξαιτίας των πολύ καλών αποτελεσμάτων του φαρμάκου στην κατά πλάκας σκλήρυνση, το FDA αποφάσισε να επιτρέψει ξανά σε μια θεραπευτική δοκιμή τη χορήγηση του φαρμάκου κάτω όμως από αυστηρές προϋποθέσεις παρακολούθησης και αξιολόγησης των ασθενών.

Πράγματι, η Συμβουλευτική ΄Επιτροπή του FDA λαμβάνοντας υπόψη τα ουσιαστικά πλεονεκτήματα που προσφέρει η συγκεκριμένη θεραπεία σε πολλούς ασθενείς με κατά πλάκας σκλήρυνση, μειώνοντας κατά σχεδόν 70% τη συχνότητα των υποτροπών της νόσου μετά από 1 χρόνο, θέλησε να επιτρέψει ξανά τη χρήση του φαρμάκου.

Για να γίνει δυνατή η χορήγηση του natalizumab στους ασθενείς με κατά πλάκας σκλήρυνση και ταυτόχρονα να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες νέων περιπτώσεων προοδευτικής πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας, αποφασίστηκε η θεραπεία να γίνεται κάτω από αυστηρές προϋποθέσεις.

Οι προϋποθέσεις χρήσης του natalizumab όπως αποφασίστηκε τον Ιούνιο του 2006, στα πλαίσια του προγράμματος TOUCH περιλαμβάνουν:
Καταγραφή των ασθενών που λαμβάνουν το φάρμακο, με τακτικό περιοδικό έλεγχο για να αναγνωρίζονται το ταχύτερο δυνατό εάν υπάρξουν, περιπτώσεις εγκεφαλοπάθειας

Το φάρμακο θα συνταγογραφείται, θα διανέμεται και θα χορηγείται μόνο από ορισμένους ειδικούς γιατρούς, ιατρικά κέντρα και φαρμακεία τα οποία θα λαμβάνουν μέρος στο αυστηρά ελεγχόμενο πρόγραμμα δοκιμής του φαρμάκου

Το natalizumab θα χορηγείται μόνο σε ασθενείς που λαμβάνουν μέρος στο συγκεκριμένο πρόγραμμα που εγκρίθηκε από το FDA

Πριν από την έναρξη χορήγησης του φαρμάκου, θα πρέπει οι γιατροί να κάνουν μαγνητική τομογραφία (MRI) στους ασθενείς τους για να μπορούν να συγκρίνουν μελλοντικά την εξέλιξη της πάθησης και να διαφοροποιούν την εξέλιξη της κατά πλάκας σκλήρυνσης από μια ενδεχόμενη προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Οι ασθενείς που θα λαμβάνουν το natalizumab θα πρέπει να αξιολογούνται στους 3 και 6 μήνες μετά από την πρώτη ενδοφλέβια έγχυση του φαρμάκου και στη συνέχεια κάθε 6 μήνες. Η κατάσταση τους θα αναφέρεται κεντρικά στην κατασκευάστρια εταιρεία (Biogen Idec.)


Τα νέα αυτά είναι ενθαρρυντικά για τους ασθενείς με κατά πλάκας σκλήρυνση ιδιαίτερα αυτούς που παρουσιάζουν υποτροπές.

Είναι σημαντικό να συζητούν τις ενδείξεις μιας τέτοιας θεραπείας με το γιατρό τους ο οποίος είναι ο αρμόδιος για να αποφασίσει εάν μια τέτοια θεραπεία μπορεί να είναι ευεργετική για τη δική τους περίπτωση λαμβάνοντας υπόψη και τους πιθανούς κινδύνους.

Οι ασθενείς πρέπει να είναι ενήμεροι ότι το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες εκτός από την προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια. Σε αυτές περιλαμβάνονται σοβαρές λοιμώξεις (πνευμονία, ουρολοιμώξεις), πονοκέφαλοι, κούραση, κατάθλιψη, πόνοι στις αρθρώσεις, διάρροια και πόνος στην περιοχή του στομαχιού.

Επίσης το natalizumab μπορεί να προκαλεί έντονες αλλεργικές αντιδράσεις όπως αναφυλαξία που μπορεί να είναι τόσο σοβαρή που να απειλεί τη ζωή. Οι σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις (ερύθημα δέρματος, κνησμός, φαγούρα, ουρτικάρια, βλατίδες, πυρετός, ρίγος, χαμηλή πίεση, δύσπνοια, πόνος στο στήθος) συμβαίνουν συνήθως 2 ώρες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου.

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις κατά τη χορήγηση του natalizumab, πρέπει να τυγχάνουν άμεσης αγωγής, να διακόπτεται το φάρμακο και δεν πρέπει να το λάβουν ξανά.

Ένας κοινός ιός σχετίζεται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας

Οι νεαροί ενήλικες των οποίων το ανοσοποιητικό σύστημα αντιδρά έντονα όταν εκτίθεται σε έναν κοινό ιό, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εκδηλώσεως σκληρύνσεως κατά πλάκας αργότερα στη ζωή, σύμφωνα με μία νέα μελέτη.

Η μελέτη έδειξε ότι τα επίπεδα των αντισωμάτων του ιού Έπσταϊν-Μπαρ (EBV) είναι αυξημένα στο αίμα των ασθενών που παρουσιάζουν σκλήρυνση κατά πλάκας, δεκαετίες πριν εκδηλώσουν τη νόσο.

Η μελέτη αυτή είναι απλώς η τελευταία που επιβεβαιώνει τη συσχέτιση μεταξύ της μόλυνσης από αυτόν τον κοινό ιό με τη σκλήρυνση κατά πλάκας. Αυτό που την καθιστά πρωτοποριακή είναι η χρονική περίοδος που μεσολαβεί από τη στιγμή τη μόλυνσης (και της ανίχνευσης του ιού με αιματολογικές εξετάσεις) μέχρι την διάγνωση της σκληρύνσεως - μια χρονική περίοδος που φτάνει τα 30 χρόνια σε ορισμένες περιπτώσεις.

«Σε παλαιότερες μελέτες είχαμε αποδείξει ότι η λοίμωξη με τον ιό EBV συνιστά έναν ισχυρό παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη σκλήρυνσης κατά πλάκας», δήλωσε στο Ρόιτερς ο επικεφαλής ερευνητής δρ Αλμπέρτο Ασέριο, αναπληρωτής καθηγητής Επιδημιολογίας στη Σχολή Δημόσιας Υγείας του Πανεπιστημίου Χάρβαρντ, στη Βοστόνη.

«Η παρούσα μελέτη, ωστόσο, καθίσταται μοναδική στο είδος της επειδή έχει μακράν την μεγαλύτερη περίοδο κλινικής παρακολούθησης των ασθενών από όλες τις άλλες», πρόσθεσε.

Στη νέα μελέτη συμμετείχαν 42 ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και 70 υγιείς εθελοντές, των οποίων οι ερευνητές είχαν αποθηκεύσει δείγματα αίματος που έλαβαν την περίοδο 1965-1974.

Η σκλήρυνση κατά πλάκας διαγνώσθηκε στους πάσχοντες μεταξύ 1995 και 1999.

Όπως έδειξε ο έλεγχος των αποθηκευμένων δειγμάτων αίματος, οι ασθενείς είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα αντισωμάτων στον EBV σε σχέση με τους υγιείς εθελοντές.

Επιπλέον, κάθε τετραπλασιασμός στα επίπεδα των αντισωμάτων ισοδυναμούσε με διπλασιασμό του κινδύνου εκδηλώσεως σκλήρυνσης κατά πλάκας.

«Τα επίπεδα των αντισωμάτων στον ιό Έπσταϊν-Μπαρ αυξήθηκαν 15 έως 20 χρόνια πριν από την εκδήλωση των συμπτωμάτων της σκλήρυνσης και παρέμειναν έκτοτε υψηλά», έγραψαν οι ερευνητές στην επιθεώρηση «Αρχεία Νευρολογίας».

«Τα ευρήματα αυτά έχουν σημαντικές εφαρμογές για όσους κάνουν έρευνα για τη συγκεκριμένη ασθένεια. Παρέχουν σταθερή ένδειξη ότι ο EBV πρέπει να είναι στον πυρήνα της έρευνας για τη νόσο και ότι ο ιός Έπσταϊν-Μπαρ θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως ένας στόχος πρόληψης και θεραπείας», πρόσθεσε ο δρ Ασέριο.

Τα αντισώματα είναι πρωτεΐνες που παράγονται από τον οργανισμό ώστε να καταπολεμά τις λοιμώξεις.
Σύμφωνα με τη μελέτη, οι περισσότεροι άνθρωποι εκτίθενται κάποια στιγμή στη ζωή τους στον ιό Έπσταϊν-Μπαρ, ο οποίος αποτελεί αιτία της λοιμώδους μονοπυρήνωσης έως την ηλικία των 40 ετών.

Στην ανάπτυξη σκληρύνσεως κατά πλάκας - μιας χρόνιας εκφυλιστικής νόσου, κατά την οποία ο οργανισμός επιτίθεται στο δικό του κεντρικό νευρικό σύστημα, δηλαδή στον εγκέφαλο και στον νωτιαίο μυελό - πιστεύεται ότι παίζουν ρόλο κληρονομικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες.

«Συνολικά, τα αποτελέσματα της νέας μελέτης και των παλαιότερων παρέχουν ενδείξεις ότι η λοίμωξη με τον EBV είναι ένας παράγοντας κινδύνου στην ανάπτυξη της σκλήρυνσης. Η ανακάλυψη ισχυρών παραγόντων κινδύνου είναι ένα σημαντικό αρχικό βήμα στην εύρεση τρόπων διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης της σκλήρυνσης κατά πλάκας», είπε ο δρ Ασέριο.
Πηγή: Reuters, Archives of Neurology (April 10,2006)

Κυστικές διαταραχές στην σκλήρυνση κατά πλάκας και αντιμετώπιση αυτών

ΕΥΦΡΟΣΥΝΗ ΚΟΥΤΣΟΥΡΑΚΗ, ΣΤΑΥΡΟΣ ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ
Α' Νευρολογική Κλινική ΑΠΘ. Νοσ. ΑΧΕΠΑ, Διευθυντής Καθ. Στ. Μπαλογιάννης.


Ανατομικά στοιχεία του ουροποιητικού συστήματος

Το ουροποιητικό σύστημα σκοπό έχει να συλλέγει και να αποβάλλει με την μορφή των ούρων άχρηστες για τον οργανισμό ουσίες. Αποτελείται από:

  1. τους νεφρούς που διηθούν το αίμα για να απομακρύνουν τις άχρηστες ουσίες και ταυτόχρονα παράγουν τα ούρα με ρυθμό 30 cc την ώρα.
  2. την ουροδόχο κύστη, ένα μυώδη ασκό που πληρούται από ούρα. Διακρίνεται σε δύο μέρη: α) το σώμα, που αποτελεί το μεγαλύτερο τμήμα αυτής και μέσα στο οποίο συλλέγονται τα ούρα και β) τον αυχένα, ο οποίος αποτελεί χωνοειδή προέκταση του σώματος και φέρεται με κατεύθυνση κάτω και μπροστά, προς το ουροποιητικό τρίγωνο, συνδεόμενος τελικά με την ουρήθρα. Το κατώτερο μέρος του αυχένα ονομάζεται και οπίσθια ουρήθρα λόγω της σχέσης του μ' αυτήν. Ο λείος μυς της ουροδόχου κύστης είναι γνωστός ως εξωστήρας μυς και είναι αυτός που προκαλεί την κένωση της κύστης. Οι λείες μυϊκές ίνες από τις οποίες αποτελείται συντήκονται μεταξύ τους έτσι ώστε ένα δυναμικό ενεργείας μπορεί να επεκτείνεται σε ολόκληρο τον εξωστήρα και να προκαλεί ταυτόχρονη συστολή ολόκληρης της ουροδόχου κύστης.
  3. τον έσω σφιγκτήρα της ουρήθρας, τμήμα το εξωστήρα που διαπλέκεται με συνδετικό ιστό και βρίσκεται στον αυχένα της κύστης. Η φυσιολογική του λειτουργία είναι να μην επιτρέπει την έξοδο των ούρων από την κύστη έως ότου η πίεση μέσα στο σώμα της κύστης ξεπεράσει μία ορισμένη βαλβιδική τιμή.
  4. την ουρήθρα, ένα στενό σωλήνα μέσω του οποίου περνούν τα ούρα όταν επιτελείται η κένωση της ουροδόχου κύστης και η απομάκρυνση των ούρων από τον οργανισμό.
  5. τον έξω σφιγκτήρα της ουρήθρας, ένα μυ που λειτουργεί σαν βαλβίδα ανοίγοντας και κλείνοντας και ελέγχοντας έτσι, την κένωση ή μη της κύστεως.

Η νεύρωση της ουροδόχου κύστης

Α. Παρασυμπαθητική νεύρωση

Η κινητική νεύρωση της ουροδόχου κύστης επιτυγχάνεται κυρίως μέσω του παρασυμπαθητικού αυτονόμου νευρικού συστήματος. Στο τοίχωμα της κύστης βρίσκονται τασεοϋποδοχείς σε άμεση σχέση με τα μυϊκά κύτταρα. Οι κεντρομόλες νευρικές ίνες που ξεκινούν από αυτούς τους υποδοχείς καταλήγουν στα πυελικά νεύρα, κατόπιν στις οπίσθιες ρίζες των Ι4, και Ι1, μυελοτομίων του νωτιαίου μυελού και τελικά στο μυελικό κέντρο της ούρησης στα Ι1, και Ι2 μυελοτόμια. Από το κέντρο αυτό φέρονται κεντρομόλες ώσεις προς τα εγκεφαλικά κέντρα της ούρησης ενώ φυγόκεντρες ώσεις διέρχονται από τις πρόσθιες κινητικές ρίζες στο ύψος των I2, Ι3, Ι4, μυελοτομίων και μέσω των πυελικών νεύρων καταλήγουν στα γάγγλια του κυστικού πλέγματος στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης σαν προγαγγλιακές ίνες. Από τα ανωτέρω γάγγλια ξεκινούν μεταγαγγλιακές ίνες που καταλήγουν στον εξωστήρα μυ. Ερεθισμός του παρασυμπαθητικού προκαλεί σύσπαση του λείου εξωστήρος μυός, χάλαση του έσω σφιγκτήρα και κένωση της κύστης. Βλάβη των παρασυμπαθητικών ινών έχει σαν αποτέλεσμα την «ατονία» της κύστης.

Μέσα στα πυελικά νεύρα φέρονται εκτός από κινητικές και αισθητικές νευρικές ίνες. Με τις αισθητικές ίνες ανιχνεύεται κυρίως ο βαθμός της διάτασης του τοιχώματος της κύστης. Οι νευρικές ώσεις που προέρχονται από την οπίσθια ουρήθρα είναι ιδιαίτερα ισχυρές και υπεύθυνες για το αντανακλαστικό της κένωσης της κύστης.

Β. Συμπαθητική νεύρωση

Επιπρόσθετα, η κύστη δέχεται συμπαθητική νεύρωση. Οι συμπαθητικές ίνες ξεκινούν από κύτταρα στο πλάγιο κέρας του οσφυϊκού νωτιαίου μυελού (Θ12, Ο1, Ο2) που σχηματίζουν τον έξω διάμεσο πυρήνα και φέρονται μέσω των προσθίων ριζών στο κατώτερο τμήμα του συμπαθητικού στελέχους (χωρίς δημιουργία συνάψεων) και από εκεί μέσω των σπλαχνικών νεύρων στο κάτω μεσεντέριο γάγγλιο. Από εκεί οι συμπαθητικές ώσεις μέσω του κάτω υπογάστριου πλέγματος φέρονται στον έσω σφιγκτήρα. Προγαγγλιακές ίνες από το προϊερό νεύρο που βρίσκεται αμφοτερόπλευρα στο υπογάστριο πλέγμα κατευθύνονται επίσης προς την κύστη. Άλλες μεταγαγγλιακές ίνες καταλήγουν στο στυτικό νεύρο μέσα στο πυελικό νεύρο και τελικά καταλήγουν στο πέος.

Πιθανόν η συμπαθητική νεύρωση να έχει σχέση με την διέγερση των αιμοφόρων αγγείων ή κατά άλλους να διεγείρει τον έσω σφιγκτήρα και να προκαλεί χάλαση του εξωστήρα της κύστης, δηλαδή δράση αντίθετη με αυτήν του συμπαθητικού. Ορισμένες αισθητικές ίνες φέρονται μέσω των συμπαθητικών νεύρων στοιχείο που σχετίζεται με το αίσθημα της πληρότητας και του πόνου της κύστης. Βλάβη των συμπαθητικών ινών δεν έχει καμία εμφανή επίπτωση στην λειτουργία της ουροδόχου κύστης ενώ έχει καταδειχθεί επίδραση στην γενετήσια λειτουργία στους άνδρες.

Γ. Αισθητική νεύρωση

Κεντρομόλες ίνες ξεκινούν από υποδοχείς του πόνου καθώς και ιδιοδεκτικούς υποδοχείς που αντιδρούν στην διάταση και βρίσκονται μέσα στο τοίχωμα της κύστης. Όσο περισσότερο διατείνεται το τοίχωμα της κύστης τόσο περισσότερες τονικές επιδράσεις έρχονται αντανακλαστικά από τα ιερά νευροτόμια μέσω των πυελικών σπλαχνικών νεύρων στους μυς της κύστης και στον έσω σφιγκτήρα μυ. Η αυξανόμενη πλήρωση της κύστης μεταφέρεται μέσω κεντρομόλων ινών, που φέρονται εν μέρει μέσα στις οπίσθιες δέσμες προς το κέντρο κένωσης της κύστης που βρίσκεται στην γέφυρα, τμήμα του εγκεφαλικού στελέχους στον δικτυωτό σχηματισμό κοντά στον υπομέλανα τόπο, και από εκεί καταλήγει στο παράκεντρο λόβιο, στην έσω επιφάνεια των εγκεφαλικών ημισφαιρίων όπου γίνεται συνειδητά αντιληπτή. Μέσω νευρικών ώσεων που ξεκινούν από το παράκεντρο λόβιο ελέγχεται εκούσια η ούρηση. Αν παρά το γεγονός ότι η κύστη είναι υπερπλήρης δεν είναι δυνατή η ούρηση για οποιονδήποτε λόγο, προκαλείται αντανακλαστικά σύσπαση του εξωστήρα και χάλαση του έσω σφιγκτήρα και επομένως ακούσια ούρηση.

Δ. Βουλητικός έλεγχος της ούρησης

Οι γραμμωτοί μύες του εδάφους της πυέλου καθώς και οι μύες των κοιλιακών τοιχωμάτων παίζουν σημαντικό ρόλο στον βουλητικό έλεγχο της ούρησης. Η σωματοκινητική τους λειτουργία ελέγχεται ως εξής: από τα κύτταρα των προσθίων κεράτων στο ύψος των Ι1 και Ι2 μυελοτομίων ξεκινούν οι αντίστοιχες πρόσθιες κινητικές ρίζες που σχηματίζουν το αιδοιϊκό νεύρο του οποίου οι τελικοί κλάδοι, τα νεύρα του περινέου, καταλήγουν στον έξω σφιγκτήρα και το έδαφος της πυέλου. Ο έξω σφιγκτήρας μυς αποτελείται από γραμμωτές μυϊκές ίνες και υπόκειται στην εκούσια κινητικότητα. Όταν όμως περάσουν ούρα από τον έσω σφιγκτήρα, ο έξω ανοίγει αντανακλαστικά και η κύστη κενώνεται. Εκούσια κένωση της ουροδόχου κύστης επέρχεται και μέσω αναστολής του ανελκτήρα μυός του πρωκτού οπότε η κύστη κατεβαίνει και ανοίγει χοανοειδώς οδηγώντας στην έξοδο των ούρων.

Τα εγκεφαλικά κέντρα που ελέγχουν την ούρηση είναι:

  • ένα κέντρο στον δικτυωτό σχηματισμό της γέφυρας, στο εγκεφαλικό στέλεχος, (κέντρο του Barrington) που δρα ευοδωτικά στην ούρηση
  • άλλο κέντρο βρίσκεται στην προοπτική περιοχή του μέσου εγκεφάλου. Στα ζώα διέγερση αυτού του κέντρου προκαλεί κένωση της ουροδόχου κύστης αφού πρώτα διαμορφώσουν κατάλληλα τη θέση του σώματός τους.
  • η φλοιϊκή αντιπροσώπευση της κύστης βρίσκεται στο παράκεντρο λόβιο στην γειτνιάζουσα περιοχή των έσω επιφανειών των δύο εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Διέγερση αυτού οδηγεί σε σύσπαση της κύστης. Ένα φλοιϊκό κέντρο στην δεύτερη μετωπιαία έλικα αναστέλλει την κένωση της κύστης.

Οι κατιούσες από τα ανωτέρω κέντρα ίνες οδεύουν κοντά στα φλοιονωτιαία και δικτυονωτιαία δεμάτια στο κοιλιακό πλάγιο τμήμα του νωτιαίου μυελού.

Ο τόνος του τοιχώματος της κύστης και το κυστεομετρόγραμμα κατά της πλήρωση της κύστης

Στο κυστεομετρόγραμμα φαίνονται οι μεταβολές της ενδοκυστικής πίεσης κατά την πλήρωση της κύστης με ούρα. Όταν η κύστη δεν περιέχει καθόλου ούρα η πίεση είναι σχεδόν μηδενική, αλλά μετά την πλήρωση με 30-50 ml ούρων ανέρχεται σε 5 έως 10 εκατοστόμετρα της στήλης ύδατος. Επιπλέον ποσό ούρων έως 200 και 300 ml ελάχιστα τροποποιεί την ενδοκυστική πίεση. Το σταθερό αυτό επίπεδο πίεσης προκαλείται από τον (ενδογενή) τόνο των τοιχωμάτων της κύστης. Αύξηση του ποσού των ούρων πέραν των 300 ή 400 ml προκαλεί ταχεία αύξηση της ενδοκυστικής πίεσης.

Πάνω στην καμπύλη των μεταβολών της τονικής πίεσης παρατηρούνται περιοδικά οξέα κύματα αύξησης της πίεσης που το καθένα διαρκεί από λίγα δευτερόλεπτα έως και περισσότερο από ένα λεπτό της ώρας. Η πίεση μπορεί να αυξάνεται κατά λίγα μόνο εκατοστόμετρα της στήλης ύδατος είτε να ξεπερνά ακόμη και τα 100ml της στήλης. Πρόκειται για κύματα ούρησης στο κυστεομετρόγραμμα, τα οποία προκαλούνται από το αντανακλαστικό της ούρησης που αναλύεται παρακάτω.

Η λειτουργία της ούρησης

Η λειτουργία της ούρησης είναι ένα εντελώς αυτόματο νωτιαίο αντανακλαστικό το οποίο όμως μπορεί να αναστέλλεται ή να ευοδώνεται από εγκεφαλικά κέντρα. Τα εγκεφαλικά κέντρα συνεχώς ελέγχουν ανασταλτικά το αντανακλαστικό της ούρησης εκτός εάν βουλητικά το άτομο επιτελέσει την ανωτέρω λειτουργία. Ακόμη και όταν υπάρξει ενεργοποίηση του νωτιαίου αντανακλαστικού αυτό αναστέλλεται με συνεχή τονική σύσπαση του έξω σφιγκτήρα της ουρήθρας που δεν επιτρέπει την έξοδο των ούρων.

Πενήντα κυβικά χιλιοστά ούρων καταλήγουν στην κύστη κάθε ώρα. Η ενδοκυστική πίεση αυξάνει σταδιακά όσο αυξάνεται το περιεχόμενό της. Όταν o όγκος των ούρων γίνει 400 ml προκαλείται αίσθημα πληρότητας της κύστης και μπορεί να ξεκινήσει το αντανακλαστικό της ούρησης.

Η εκούσια ούρηση εισάγεται με σύσπαση των κοιλιακών μυών και του διαφράγματος που οδηγεί σε αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης. Αυτό συνεπάγεται εξώθηση των ούρων προς τον αυχένα της κύστης και την οπίσθια ουρήθρα και την διάταση των τοιχωμάτων. Αυτό οδηγεί σε διέγερση των τασεοϋποδοχέων στο τοίχωμα της κύστης απ' όπου αισθητικές ώσεις οδεύουν με τα πυελικά νεύρα προς το μυελικό κέντρο της ούρησης στον μυελικό κώνο δηλαδή στο τμήμα από το πρώτο έως το τέταρτο ιερό μυελοτόμιο. Ταυτόχρονα ανιούσες ώσεις οδεύουν προς το γεφυρικό κέντρο της ούρησης απ' όπου ξεκινούν ευοδωτικές ώσεις προς το ιερό τμήμα του νωτιαίου μυελού. Εάν δεν υπάρξουν ανασταλτικές ώσεις από τον μετωπιαίο φλοιό θα ακολουθήσει ούρηση. Ταυτόχρονα με την ενεργοποίηση των παρασυμπαθητικών κέντρων της ούρησης στο ιερό τμήμα του νωτιαίου μυελού ανασταλτικές και ευοδωτικές ώσεις αποστέλλονται στους κινητικούς νευρώνες του πρώτου και δευτέρου ιερού μυελοτομίου και από εκεί προς τους μύες του εδάφους της πυέλου. Αυτό οδηγεί σε χάλαση του έξω σφιγκτήρα και σύσπαση των κοιλιακών μυών και των μυών του εδάφους της πυέλου.

Όταν αρχίσει το αντανακλαστικό της ούρησης συνεχίζει αυτοτροφοδοτούμενο, δηλαδή η αρχική σύσπαση ενεργοποιεί περαιτέρω τους υποδοχείς για την αποστολή περισσοτέρων νευρικών ώσεων από την κύστη και την οπίσθια ουρήθρα με αποτέλεσμα την περαιτέρω ενίσχυση της αντανακλαστικής σύσπασης της κύστης. Αυτός ο κύκλος επαναλαμβάνεται συνεχώς έως ότου η σύσπαση φτάσει σε μία μέγιστη.τιμή. Ακολουθεί κάματος του αντανακλαστικού διάρκειας μερικών δευτερολέπτων έως ένα λεπτό της ώρας στην διάρκεια του οποίου αδρανοποιείται το αντανακλαστικό και ο βαθμός της σύσπασης ελαττώνεται ταχύτατα.

Με άλλα λόγια το αντανακλαστικό της ούρησης αποτελεί έναν απλό κύκλο:

  • προοδευτική και ταχεία αύξηση της ενδοκυστικής πίεσης
  • περίοδος σταθερής πίεσης
  • επάνοδος της πίεσης προς την βασική τονική πίεση

Όταν το αντανακλαστικό της ούρησης έχει αρχίσει αλλά δεν έχει επιτευχθεί η κένωση της κύστης, η νευρική οδός αναστέλλεται για διάστημα λίγων λεπτών έως και μίας ώρας ή και περισσότερο έως την έναρξη καινούριου αντανακλαστικού κύκλου. Εφόσον η πλήρωση της κύστης συνεχίζεται, το αντανακλαστικό επανεμφανίζεται όλο και συχνότερα και με μεγαλύτερη ένταση.

Όταν το αντανακλαστικό της ούρησης καταστεί πολύ έντονο ενεργοποιείται ακόμη ένα αντανακλαστικό το οποίο φέρεται με τα αιδοιϊκά νεύρα προς τον έξω σφιγκτήρα της ουρήθρας και οδηγεί στην χάλαση αυτού και επίτευξη της ούρησης εκτός αν o εκούσιος έλεγχος δεν επιτρέψει την ολοκλήρωση της λειτουργίας. Σε περίπτωση μη πραγματοποίησης της ούρησης το αντανακλαστικό θα επανέλθει μετά από λίγο πιο έντονο και όταν το περιεχόμενο της κύστης αυξηθεί υπερβολικά πλέον δεν μπορεί εκουσίως να ανασταλλεί το αντανακλαστικό

Οι διαταραχές της ούρησης

Α. Μη ελεγχόμενη κύστη

Αυτή η διαταραχή προκαλείται λόγω βλάβης της δεύτερης μετωπιαίας έλικας δηλαδή της περιοχής του παράκεντρου λόβιου συνηθέστερα λόγω μηνιγγιωμάτων του δρεπάνου ή όγκων του μετωπιαίου λοβού. Τα κλινικά σημεία αυτής της διαταραχής είναι:

  1. έπειξη προς ούρηση όταν υπάρχει μερική πλήρωση της κύστης με ούρα.
  2. αδυναμία αναστολής της πραγματοποίησης της ούρησης ακόμη και όταν ο ασθενής βρίσκεται σε ακατάλληλα μέρη.
  3. απουσία υπολλείματος ούρων οπότε και δεν υφίσταται πρόβλημα ουρολοιμώξεων.

Η αισθητικότητα της κύστης είναι φυσιολογική, η χωρητικότητά της μάλλον ελαττωμένη και ο τόνος των τοιχωμάτων της φυσιολογικός.

Β. Αντανακλαστική κύστη

Όταν υπάρχει βλάβη του νωτιαίου μυελού πάνω από την ιερά μοίρα ενώ η ίδια η ιερά μοίρα διατηρείται ακεραία, το τυπικό αντανακλαστικό της ούρησης εξακολουθεί να υφίσταται χωρίς όμως να είναι εφικτός ο εκούσιος έλεγχος της ούρησης. Συνήθως προκαλείται από κακώσεις του νωτιαίου μυελού, νεοπλάσματα ή σκλήρυνση κατά πλάκας που έχει προκαλέσει εγκάρσια μυελίτιδα. Η κύστη είναι σπαστική και αδειάζει αυτομάτως όταν συμπληρωθεί ορισμένος βαθμός πληρότητας, συνήθως λιγότερο από 250 ml ούρων. Η ούρηση αρχίζει και τελειώνει χωρίς βουλητικό έλεγχο. Το ποσό των κατακρατούμενων ούρων είναι μικρό ή ανύπαρκτο. Μερικές φορές υπάρχουν εκδηλώσεις του αυτόνομου νευρικού συστήματος παράλληλα με την πλήρωση της κύστης όπως εφίδρωση, αύξηση της αρτηριακής πίεσης και της σπαστικότητας λόγω της διαταραχής των αισθητικών ανιόντων δεματίων του νωτιαίου μυελού.

Κατά τις πρώτες μέρες έως τις πρώτες εβδομάδες μετά την βλάβη του νωτιαίου μυελού τα αντανακλαστικά της ούρησης είναι πλήρως κατηργημένα λόγω της νωτιαίας καταπληξίας (shock) που οφείλεται στην αιφνίδια διακοπή των ευοδωτικών νευρικών ώσεων από το στέλεχος και τον φλοιό του εγκεφάλου προς τον νωτιαίο μυελό και η ούρηση επέρχεται από υπερπλήρωση. Εν τούτοις, εάν η κύστη εκκενώνεται περιοδικά με καθετηριασμό για την αποφυγή φυσικής βλάβης στην ίδια της ουροδόχο κύστη, η διεγερσιμότητα του αντανακλαστικού της ούρησης βαθμιαία αυξάνεται, μέχρι την επανεμφάνιση των αντανακλαστικών της ούρησης.

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι με τον ερεθισμό των κοιλιακών τοιχωμάτων ή της έσω επιφάνειας των μηρών μπορεί να εκλύεται αντανακλαστική κένωση της κύστης. Με αυτόν τον τρόπο παρέχεται στον ασθενή η δυνατότητα να ασκεί κάποιον έλεγχο στην ούρηση.

Σε περιπτώσεις πλήρους διατομής του νωτιαίου μυελού εμφανίζεται πολλές φορές το μαζικό αντανακλαστικό το οποίο εκλύεται με ερεθισμό των κοιλιακών τοιχωμάτων ή της έσω επιφάνειας του μηρού οπότε παρουσιάζεται κένωση της κύστης και του ορθού, αντανακλαστική εφίδρωση στα κάτω άκρα και κάμψη του μηρού προς την κοιλιά και της κνήμης προς τον μηρό με υπερέκταση του άκρου ποδός.

Γ. Ατονική κύστη

1. Αισθητική ατονική κύστη

Η καταστροφή των αισθητικών νευρικών ινών που φέρονται από την κύστη προς τον νωτιαίο μυελό αποκλείει την αγωγή των νευρικών ώσεων από τους τασεοϋποδοχείς της κύστης και γι' αυτό αποκλείεται η πρόκληση των συσπάσεων του αντανακλαστικού της ούρησης. Κατά συνέπεια το άτομο χάνει κάθε έλεγχο της κύστης παρά το γεγονός ότι οι φυγόκεντρες νευρικές ίνες από τον νωτιαίο μυελό προς την κύστη είναι ανέπαφες καθώς και οι συνδέσεις του εγκεφάλου με τον νωτιαίο μυελό. Αντί της περιοδικής κενώσεως της κύστης, αυτή πληρούται έως την μέγιστη χωρητικότητά της και στην συνέχεια παρουσιάζει υπερχείλιση από την ουρήθρα αποβάλλοντας με αυτόν τον τρόπο λίγες σταγόνες κάθε λίγη ώρα. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται ακράτεια ούρων λόγω υπερχείλισης. Η κύστη παρουσιάζεται χαλαρή και διατεταμένη, υπάρχει μεγάλη ποσότητα κατακρατούμενων ούρων και κίνδυνος ουρολοιμώξεων, απουσία του αισθήματος της πληρότητας της κύστης και αδυναμία ελέγχου της ούρησης. Με την πάροδο του χρόνου μπορεί η κύστη να αποκτήσει κάποιου βαθμού τονικότητα και η ούρηση να γίνεται αντανακλαστικά.

Η αισθητική ατονική κύστη αποτελούσε συχνό φαινόμενο όταν η σύφιλη ήταν διαδεδομένη γιατί αυτή η νόσος με την μορφή της νωτιάδος φθίσης δημιουργεί ινώδεις δακτυλίους γύρω από τις οπίσθιες ρίζες του νωτιαίου μυελού με αποτέλεσμα την καταστροφή τους. Επίσης παρουσιάζεται σε διαβητική ριζίτιδα και σε συνδεδυασμένη σκλήρυνση του νωτιαίου μυελού λόγω χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12.

2. Κινητική ατονική κύστη

Παρατηρείται σε οξεία βλάβη του νωτιαίου μυελού σε περιπτώσεις πολιομυελίτιδας και σε πρόσθιες ριζίτιδες. Σε αυτές τις περιπτώσεις παρατηρείται βλάβη των προσθίων κεράτων του νωτιαίου μυελού ή των προσθίων (κινητικών) ριζών που προέρχονται από τα Ι3 και Ι4 μυελοτόμια και θα καταλήξουν στην κύστη. Χάνεται ο βουλητικός έλεγχος της κύστης η οποία παρουσιάζεται χαλαρή και διατεταμένη. Η χωρητικότητα της κύστης είναι πολύ μεγάλη και η ούρηση στα αρχικά στάδια επέρχεται από υπερπλήρωση αλλά ο ασθενής διατηρεί την αίσθηση της πλήρωσης και διάτασης της κύστης. Υπάρχει επίσης μεγάλη ποσότητα κατακρατούμενων ούρων και κίνδυνος λοιμώξεων. Αργότερα όταν η κύστη αποκτήσει κάποιου βαθμού τονικότητα η ούρηση γίνεται αντανακλαστικά.

Δ. Αυτόματη κύστη

Αυτή παρατηρείται κυρίως σε τραυματικές βλάβες του μυελικού κώνου ή τις ιπούριδος ή του αιδοιϊκού και υπογάστριου πλέγματος. Λόγω της βλάβης διακόπτονται τα αντανακλαστικά τόξα είτε στο κέντρο αυτών είτε στις οδούς, την κεντρομόλο και την φυγόκεντρο. Η διαφορά μεταξύ αυτοματικής κύστεως και ατονικής είναι ότι στην μεν πρώτη η βλάβη του αντανακλαστικού της ούρησης βρίσκεται ή στο κέντρο ή και στις δύο οδούς αυτού ενώ στην δεύτερη, ανάλογα με το αν πρόκειται για αισθητική ή κινητική ατονική κύστη, η βλάβη βρίσκεται στην κεντρομόλο ή στην φυγόκεντρο οδό.

Βουλητικός έλεγχος της κύστης δεν υπάρχει, τα κατακρατούμενα ούρα είναι λιγότερα της ατονικής κύστης και δεν υπερβαίνουν τα 600 ml. Συγχρόνως υπάρχει κάποιου βαθμού τονικότητα του τοιχώματος της κύστης οπότε η ούρηση αρχικά γίνεται από υπερχείλιση αλλά μετά λαμβάνει χώρα κένωση του τύπου της αυτοματικής κύστης με αποτέλεσμα το υπολοιπόμενο ποσό να είναι σχετικώς μικρό. Και στον τύπο αυτόν διαταραχής της ούρησης υπάρχει κίνδυνος λοιμώξεων του ουροποιητικού.

Κλινική σημασία των διαταραχών της ούρησης

ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗ είναι η μη ελεγχόμενη απώλεια μεγάλων ποσοτήτων ούρων στα παιδιά που δεν έχουν αποκτήσει βουλητικό έλεγχο της ούρησης από της παιδικής τους ηλικίας. Συνήθως πάντα οφείλεται σε ψυχολογικές διαταραχές με συνοδές διαταραχές συμπεριφοράς, νευρωτικές διαταραχές, απουσία κατακρατούμενου ποσού ούρων, απουσία ουρολογικών ή νευρολογικών διαταραχών και σπάνια απώλεια κοιπράνων. Για αποκλεισμό οργανικής αιτιολογίας ο νευρολόγος πρέπει να ελέγξει την περίπτωση δισχιδούς ράχης ή άλλης διαταραχής στην οσφυοϊερά μοίρα του νωτιαίου μυελού όπως παρουσία θυσάνου τριχών πάνω από το ιερό οστό, ραχισχιστία, ιπποποδία, απουσία αχίλλειου αντανακλαστικού, μη φυσιολογικός τόνος του σφιγκτήρα του πρωκτού.

ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΗΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗ στα παιδιά επίσης είναι συνήθως ψυχολογικής αιτιολογίας και σπάνια οργανικής ενώ το αντίθετο ισχύει για τους ενήλικες.

ΤΥΧΑΙΑ ΑΠΩΛΕΙΑ σταγόνων ούρων (dribbling) οφείλεται συνήθως σε μηχανικά ή ουρολογικά αίτια πχ πρόπτωση μήτρας σε ηλικιωμένες γυναίκες ή πολύτεκνες μητέρες ή διαταραχές του σφιγκτήρα. Συνήθως παρουσιάζεται σε περιπτώσεις αύξησης της ενδοκοιλιακής πίεσης όπως στο γέλιο, βήχα, σήκωμα βάρους κλπ.

ΜΗ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΗ ΑΠΩΛΕΙΑ ΜΕΓΑΛΩΝ ποσοτήτων ούρων μπορεί να οφείλεται σε διαταραχή του ελέγχου της ούρησης από τα φλοιικά εγκεφαλικά κέντρα όπως σε περιπτώσεις αγγειακών επεισοδίων, όγκων του μετωπιαίου λοβού, παραοβελιαία μηνιγγιώματα, προγεροντική άνοια με μετωπιαία ατροφία ή ανεύρυσμα της προσθίας αναστομωτικής αρτηρίας. Μία σπάνια αιτία είναι η σκλήρυνση κατά πλάκας όπου ο ασθενής αισθάνεται επίμονη και συνεχή ανάγκη προς ούρηση την οποία δεν μπορεί περαιτέρω να ελέγξει.

ΑΠΩΛΕΙΑ ΟΥΡΩΝ ΑΠΟ ΥΠΕΡΠΛΗΡΩΣΗ η οποία εκφράζεται σαν μη ελεγχόμενη συχνή απώλεια μικρών ποσοτήτων ούρων, αποτελεί την πιο συχνή αρχική εκδήλωση νευρογενούς αιτιολογίας διαταραχής της ούρησης η οποία συνοδεύεται από διατεταμένη και πλήρη κύστη καθώς και μεγάλη ποσότητα κατακρατούμενων ούρων. Σπάνια ανάλογη διαταραχή οφείλεται σε ψυχογενή αίτια.

ΟΞΕΙΑ ΚΑΤΑΚΡΑΤΗΣΗ ούρων (επίσχεση) συνοδευόμενη από πόνο, αίσθημα πληρότητας της κύστης και ανάγκη καθετηριασμού μπορεί να είναι το αποτέλεσμα μηχανικής παρεμπόδισης της εξόδου των ούρων όπως υπερτροφία προστάτη ή ενδοκυστικές βλάβες ή εγκάρσιας μυελίτιδας ή προβολής δίσκου στην οσφυϊκή μοίρα ή μετά από εγχείρηση για δισκοκήλη ή μυελογραφία. Μπορεί και αυτή η διαταραχή σπάνια να οφείλεται σε ψυχογενή αίτια.

ΟΙ ΣΥΧΝΟΤΕΡΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΟΥΡΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ

  1. Αυξημένη συχνότητα: Μερικές φορές ο ασθενής ουρεί κάθε 15-20 λεπτά της ώρας, συνήθως αποβάλλοντας μικρές ποσότητες ούρων κάθε φορά. Η συχνότητα εξαρτάται από τον ρυθμό της παραγωγής ούρων και από την ικανότητα της κύστης για κατακράτηση αυτών.
  2. Επιτακτική ούρηση (urgency): Συχνά οι ασθενείς νοιώθουν την ανάγκη να πάνε επειγόντως στην τουαλέτα παραπονούμενοι παράλληλα για αδυναμία να αναστείλλουν την διούρηση σε αντίθετη περίπτωση.
  3. Σταγονοειδής διαφυγή ούρων (dribbling): Αυτό συνήθως συμβαίνει στα πλαίσια κατεπείγουσας ούρησης και αδυναμίας συγκράτησης των ούρων. Μερικές φορές απλά μόνο φοβάται ο ασθενής ότι του συμβαίνει κάτι τέτοιο όταν παρατηρήσει υγρασία στο εσώρουχό του.
  4. Επίσχεση (hesitancy): Αναφέρεται σαν δυσκολία έναρξης της ούρησης. Μερικές φορές ακολουθεί την διαταραχή της επιταxτικής ούρησης. Ο ασθενής δεν μπορεί να ουρήσει παρά του ότι συνεχίζει να παρουσιάζει αίσθημα επιτακτικής ούρησης.
  5. Ακράτεια (incontinence): Αναφέρεται σαν αδυναμία συγκράτησης των ούρων και μπορεί να οφείλεται σε αδυναμία του ασθενή να φτάσει γρήγορα στην τουαλέτα ή σε απομυελίνωση στις οδούς που συνδέουν τα κέντρα του εγκεφάλου με το ιερό τμήμα του νωτιαίου μυελού. Η κύστη διατηρεί την ικανότητα να διατείνεται καθώς πληρούται ξεπερνώντας όμως ένα μέγιστο όριο πλήρωσης αδειάζει αυτόματα.

Ο πιο συχνός τύπος νευρογενούς κύστης στην ΣΚΠ είναι η μικρή, σπαστική κύστη που μερικές φορές αναφέρεται και σαν αδυναμία της κύστης να κατακρατήσει ούρα και οφείλεται στην διαταραχή των συνδέσεων εγκεφάλου- νωτιαίου μυελού. Τέτοιος τύπος διαταραχής παρουσιάζει συμπτώματα αυξημένης συχνότητας, επιτακτικής ούρησης, σταγονοειδούς διαφυγής και/ή ακράτειας.

Δεύτερος τύπος είναι η μεγάλη, χαλαρή κύστη λόγω απομυελίνωσης στο κέντρο της ούρησης στον νωτιαίο μυελό. Η διαταραχή αυτή αναφέρεται και σαν αδυναμία εκκενώσεως της κύστης και τα συμπτώματα που παρουσιάζονται είναι: αυξημένη συχνότητα, επιτακτική ούρηση, σταγονοειδής διαφυγή (συνήθως λόγω υπερχείλισης), επίσχεση και ακράτεια.

Ο τρίτος τύπος είναι η δυσυνεργική κύστη όπου η διαταραχή συνδέεται με αδυναμία συνεργασίας (συγχρονισμού) μεταξύ της σύσπασης του τοιχώματος της κύστης και της χάλασης του σφιγκτήρα. Στην διαταραχή αυτή είτε συσπάται η κύστη ενώ o σφιγκτήρας παραμένει κλειστός οπότε ο ασθενής παρουσιάζει αρχικά επιτακτική ούρηση και μετά αδυναμία έναρξης της ούρησης, είτε χαλάται η κύστη ενώ ο σφιγκτήρας παραμένει ανοιχτός καταλήγοντας σε διαφυγή μικροποσοτήτων ούρων ή ακράτεια. Η ανωτέρω διαταραχή της κύστης συνήθως παρουσιάζεται στα πλαίσια σπαστικής ή χαλαρής κύστης.

Αντιμετώπιση των κυστικών διαταραχών

Οι κυστικές διαταραχές μπορούν να αντιμετωπιστούν φαρμακευτικά ή με άλλες προσπελάσεις. Για να καθορίσουμε την πιο αποτελεσματική αντιμετώπιση πρέπει αρχικά να διαγνώσουμε αν πρόκειται για σπαστική ή χαλαρή ή δυσυνεργική κύστη. Αυτό είναι εύκολα εφικτό καταγράφοντας προσεχτικά την συχνότητα των κενώσεων της κύστης, την ποσότητα των ούρων 48ώρου καθώς και την ποσότητα των κατακρατούμενων ούρων. Το ποσό των υπολειπόμενων ούρων καταγράφεται τοποθετώντας ένα καθετήρα στην κύστη μετά την ούρηση. Ποσό μικρότερο των 150 cc είναι ενδεικτικό φυσιολογικής ή μικρής σπαστικής κύστης, ενώ μεγαλύτερο ποσό καταδεικνύει χαλαρή κύστη.

Η μικρή σπαστική κύστη αντιμετωπίζεται φαρμακευτικά επιβραδύνοντας την μετάδοση ώσεων από το κέντρο του νωτιαίου μυελού προς την κύστη. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται συνήθως είναι τα Ditropan (οξυβουτυνίνη), Probanthine (προπανθίνη) Urikrat (εμεπρόνιο) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά με αντιχολινεργική δράση όπως η αμιτρυπτιλίνη (Satoten) ή ιμπραμίνη (Tofranil). Η οξυβουτυνίνη μπορεί να δοθεί σε δόσεις που κυμαίνονται μεταξύ 5 και 10 mg και τα τρικυκλικά μπορούν να αρχίσουν με 25-30 πριν τον βραδυνό ύπνο και να αυξηθούν σταδιακά ανάλογα με τα αποτελέσματα. Ένας επίσης αντιχολινεργικός παράγοντας που δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα είναι η ιοσκιαμίνη σουλφιδική (Levsin, Levsinex) αλκαλοειδές της μπελλαντόνα, και μπορεί να δίνεται σε δόσεις των 0.125 mg κάθε τέσσερις ώρες ή 0.375 mg κάθε δώδεκα ώρες. Επιμηκύνουν τα μεσοδιαστήματα και ελαττώνουν την επιτακτικότητα της ούρησης και έτσι ο ασθενής έχει περισσότερο χρόνο για να φτάσει στην τουαλέτα αποφεύγοντας έτσι την σταγονοειδή διαφυγή ούρων και την ακράτεια. Μία επιπλέον εναλλακτική λύση στο πρόβλημα της ακράτειας είναι η βαζοπρεσσίνη ή δεσμοπρεσσίνη (Defirin), η αντιδιουρητική ορμόνη, σε ρινικό σπρέυ, μία φορά την ημέρα.

Η θεραπεία της μεγάλης χαλαρής κύστης δεν είναι το ίδιο απλή και συνήθως βασίζεται σε εναλλακτικές λύσεις για την κένωση της κύστης παρά σε φάρμακα. Μία κοινή μέθοδος που βοηθάει στην πληρέστερη κένωση της κύστης είναι η τεχνική Crede. Πρόκειται για ένα είδος μασσάζ της κύστης όπου o ασθενής πιέζει προς τα κάτω την κάτω κοιλία με τα δυο του χέρια αφού προηγουμένως έχει αποβάλλει εκουσίως όσα περισσότερα ούρα μπορεί. Οι άνδρες είναι απαραίτητο να κάθονται στην διάρκεια της ούρησης.

Εάν δεν έχουμε ικανοποιητικό αποτέλεσμα με την παραπάνω μέθοδο προχωρούμε στους διαλείποντες αυτοκαθετηριασμούς χρησιμοποιώντας μικρούς εύκαμπτους καθετήρες μίας χρήσεως που εισέρχονται μέσω της ουρήθρας στην κύστη και έτσι αποβάλλονται τα ούρα που βρίσκονται μέσα σ' αυτήν. Με τον τρόπο αυτόν καθορίζει ο ασθενής τα χρονικά διαστήματα της κένωσης της κύστης και αποφεύγονται τα επεισόδια απώλειας ούρων. Η συχνότητα των καθετηριασμών διαφέρει από άτομο σε άτομο αλλά δεν χρειάζεται να γίνεται συχνότερα από κάθε 4-6 ώρες. Μπορεί επίσης να εφαρμοστεί συνδυασμός του Ditropan (οξυβουτυνίνη) με αυτοκαθετηριασμούς ώστε να μην υπάρχει έπειξη προς ούρηση μεταξύ των αυτοκαθετηριασμών.

Αν οι παραπάνω μέθοδοι δεν αποδώσουν σημαίνει ότι δεν υπάρχει συγχρονισμός στην λειτουργία της κύστης και της ουρήθρας δηλαδή πρόκειται για δυσυνεργική κύστη. Σ' αυτήν την περίπτωση μπορεί να βοηθήσουν οι α-αδρενεργικοί ανταγωνιστές που οδηγούν στην χάλαση του σφιγκτήρα. Τέτοιοι παράγοντες είναι η τεραζοσίνη (Hytrin), η φαινοξυβενζαμίνη και η κλονιδίνη (Catapressan).

Εάν οι κυστικές διαταραχές δεν αντιμετωπίζονται ούτε φαρμακευτικά ούτε με τους διαλείποντες αυτοκαθετηριασμούς τότε σαν τελευταία λύση ακολουθεί ο συνεχόμενος χρόνιος καθετηριασμός της κύστης που όμως εγκυμονεί τον μεγάλο κίνδυνο των χρόνιων λοιμώξεων του ουροποιητικού.

Φλεγμονές του ουροποιητικού συστήματος

Οι φλεγμονές του ουροποιητικού είναι ένα σύμβαμα απ' αυτά που χαρακτηρίζουμε σαν δευτερογενή προβλήματα στην ΣΚΠ δηλαδή αυτά που δεν προέρχονται άμεσα από την διεργασία της απομυελίνωσης αλλά συμβαίνουν δευτερογενώς σαν επίπτωση της παραμονής υπολειμματικών ούρων στην κύστη. Ήπιες φλεγμονές μπορεί να συνοδεύουν την επιτακτική ούρηση και την αυξημένη συχνότητα της ούρησης ενώ μεγάλης σοβαρότητας φλεγμονές οδηγούν στην εμφάνιση πυρετού και γενικευμένης νόσου.

Η συχνότητα των φλεγμονών του ουροποιητικού είναι μεγαλύτερη σε περιπτώσεις χαλαρής κύστης επειδή τα βακτηρίδια μπορούν να αναπτυχθούν πολύ εύκολα στα κατακρατούμενα ούρα, καθώς και σε περιπτώσεις καθετηριασμού της κύστης, περισσότερο μόνιμου και λιγότερο διαλλείποντος. Επίσης στις γυναίκες αναπτύσσονται πιο εύκολα απ' ότι στους άντρες. Η διάγνωση της φλεγμονής γίνεται με την καλλιέργεια των ούρων. Τα ούρα πρέπει να συγκεντρώνονται σε αποστειρωμένα δοχεία για τον αποκλεισμό της περίπτωσης των επιμολύνσεων.

Τα συμπτώματα της φλεγμονής περιλαμβάνουν αυξημένη συχνότητα, επιτακτική ούρηση, αίσθημα καύσου κατά την ούρηση, πυρετό, καθώς και δυσοσμία των ούρων με συνοδό παρουσία αίματος και βλένης στα ούρα. Επειδή παρόμοια συμπτώματα είναι συχνά στους ασθενείς με διαταραχές ούρησης με και χωρίς φλεγμονή δεν πρέπει να δίνεται φαρμακευτική αγωγή αν δεν έχει βεβαιωθεί η φλεγμονή και το είδος του μικροβίου που την προκαλεί. Παράλληλα με την καλλιέργεια ούρων πρέπει να γίνεται και αντιβιόγραμμα για να διευκρινιστεί σε ποιά αντιβιοτικά είναι ευαίσθητο το μικρόβιο καθώς και ο δείκτης ευαισθησίας. Όταν χρειάζεται ο ασθενής να πάρει αντιβιοτικό η θεραπεία συνήθως διαρκεί 7-10 μέρες.

Η μόνη πρόληψη των λοιμώξεων παρέχεται με όσο το δυνατόν πιο πλήρη κένωση της κύστης καθώς και λήψη ουσιών που οξινοποιούν τα ούρα και δεν επιτρέπουν τα μικρόβια, σε κάποιο βαθμό, να αναπτυχθούν μέσα σ' αυτά. Τέτοια ουσία είναι η βιταμίνη C σε μεγάλες ποσότητες. Ένα άτομο με ιστορικό φλεγμονών του ουροποιητικού μπορεί να βοηθηθεί παίρνοντας φάρμακα κατασταλτικά της ούρησης (συνήθως με αντιχολινεργική δράση) και χαμηλές δόσεις αντιβιοτικών.

Η πρόληψη είναι το κλειδί για την αποφυγή ουρολοιμώξεων

  1. Η κένωση της κύστης πρέπει να είναι συχνή και πλήρης. Διατήρηση των ούρων μέσα στην κύστη για μεγάλο διάστημα πρέπει να αποφεύγεται.
  2. Οι γυναίκες πρέπει να μαθαίνουν να καθαρίζουν την περιοχή με κινήσεις από εμπρός προς τα πίσω ιδιαίτερα μετά την κένωση του εντέρου ώστε να μην μεταφέρονται, σε αντίθετη περίπτωση, μικρόβια από τον πρωκτικό δακτύλιο προς τον κόλπο και την ουρήθρα. Επίσης πρέπει να αποφεύγουν να φορούν συνθετικά εσώρουχα τα οποία κατακρατούν πιο εύκολα την υγρασία και βοηθούν την ανάπτυξη μικροβίων.
  3. Πρέπει ο ασθενής να προσλαμβάνει ικανοποιητικές ποσότητες υγρών, περίπου 6-8 ποτήρια νερό την μέρα.
  4. Τα άτομα που παρουσιάζουν συχνές ουρολοιμώξεις πρέπει να λαμβάνουν 1 γραμμάριο βιταμίνης C τέσσερις φορές την μέρα για να οξινοποιηθούν τα ούρα.
  5. Τα άτομα που έχουν μόνιμο καθετήρα πρέπει να προσπαθούν να διατηρούν τον καθετήρα και τον ουροσυλλέκτη όσο το δυνατό πιο καθαρά, ο καθετήρας να αλλάζει τουλάχιστον μία φορά τον μήνα (αν είναι από τους συνηθισμένους καθετήρες) και η αλλαγή να γίνεται κάθε φορά με, όσο το δυνατόν, άσηπτες συνθήκες. Οι καινούριοι καθετήρες σιλικόνης μπορούν να παραμείνουν για μεγάλο διάστημα που ξεπερνά και τις 45 μέρες και αντικαθιστόνται επί ενδείξεων όπως δυσουρία, ίζημα στον συλλέκτη, ή απόφραξη του καθετήρα.
  6. Δεν συνιστάται η χρήση αντιβιοτικών πριν και μετά τον καθετηριασμό όπως και δεν θεραπεύουμε ποτέ την ασυμπτωματική βακτηριουρία. Δηλαδή αν η γενική ούρων έχει πυοσφαίρια ακόμη και επί θετικής καλλιέργειας, αν δεν υπάρχουν συνοδά συμπτώματα δεν πρέπει να δίνεται αντιβίωση. Με βάση τα ανωτέρω συνιστάται γενική ούρων και καλλιέργεια ούρων μόνο επί συμπτωματολογίας.
  7. Όταν ο ασθενής χρειαστεί να πάρει αντιβιοτικό πρέπει να είναι μόνο κατόπιν οδηγιών του γιατρού και δεν πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία νωρίτερα του προγραμματισμένου επειδή έχουν υποχωρήσει τα συμπτώματα. Η ορθολογική αντιμετώπιση επιβάλλει την χορήγηση αντιβιοτικού μόνο κατόπιν αντιβιογράμματος. Αν για οποιονδήποτε λόγο αυτό δεν είναι εφικτό η εμπειρική χορήγηση συνιστά την χρήση κινιλονών ή/και αμινογλυκοσιδών. Σε μικρότερες ηλικίες χορηγούνται κεφαλοσπορίνες σαν μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό αμινογλυκοσίδες (Briklin, Netromysin) εξ αιτίας των ανεπιθύμητων παρενεργειών των κινονών.

Κόπωση στη Σκλήρυνση κατά Πλάκας: Το συχνότερο και όμως το πιο παραμελημένο σύμπτωμα

ΜΠΑΙΡΑΚΤΑΡΗΣ ΧΡΥΣΟΣΤΟΜΟΣ
Επιμελητής Στρ. Νοσοκομείου Θεσ/νίκης

Η "κόπωση" (fatigue) παρότι έχει αναγνωριστεί από παλιά ως μείζον σύμπτωμα σε παθήσεις της Ιατρικής γενικά και της Νευρολογίας ειδικότερα, δεν έχει καταστεί δυνατό να οριστεί με λεπτομέρεια ή να μελετηθεί εκτενώς σαν ξεχωριστή οντότητα.1

Παρόλο που είναι μη ειδική και σε μεγάλο ποσοστό υποκειμενική, είναι η κύρια ενόχληση σε πολλές παθήσεις.

Μια από τις παθήσεις που η "κόπωση" είναι ένα από τα κύρια και αρκετές φορές από τα συμπτώματα που δημιουργούν σοβαρά λειτουργικά προβλήματα, είναι η Σκλήρυνση Κατά Πλάκας (ΣΚΠ).2,3

Για τον ασθενή με ΣΚΠ η "κόπωση" έχει αρνητικό αντίκτυπο στις καθημερινές δραστηριότητες και επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα ζωής.3-7

Και όμως ένα τόσο σοβαρό σύμπτωμα σπάνια αναφέρεται στην βιβλιογραφία, σπάνια διερευνάται από τον θεράποντα ιατρό και ακόμη σπανιότερα αναφέρεται από τον ασθενή. Ακόμα και όταν ο ασθενής το αναφέρει, το οικογενειακό και εργασιακό του περιβάλλον καθώς επίσης αρκετές φορές και το προσωπικό υγείας υποβαθμίζουν την σημασία του ή κρατούν επιφυλακτική στάση γιατί η γνώση του συμπτώματος είναι περιορισμένη.

Θα γίνει εδώ μια προσπάθεια να δοθεί ένας ορισμός της "κόπωσης", να διερευνηθεί η δυνατότητα "αντικειμενικοποίησης" με βάση τα επιστημονικά δεδομένα καθώς επίσης και μια προσπάθεια να διερευνηθεί η παθογένεια της.

Απώτερος στόχος αυτής της προσπάθειας είναι ο ίδιος ο ασθενής να (βοηθηθεί ώστε να αναγνωριστούν τα συμπτώματά του ως πραγματικά, προκειμένου να αντιμετωπιστούν με επιτυχία.

Δεύτερος στόχος αυτής της προσπάθειας είναι η οικογένεια και το νοσηλευτικό προσωπικό που θα αναγνωρίσει τη φύση του προβλήματος και θα μπορέσει να βοηθήσει σε συνεργασία με τον ασθενή στη λύση του ή στην ελαχιστοποίηση των συνεπειών του.

Η "κόπωση" ορίζεται σαν μία ακατανίκητη αίσθηση κούρασης, απώλεια ενεργητικότητας ή εξουθένωση.1,8,9

Πρέπει να διαχωριστεί από την αδυναμία του μέλους, καθώς επίσης από τα συμπτώματα της κατάθλιψης, η οποία συνοδεύεται εκτός από κόπωση και από αίσθημα ελαττωμένης αυτοεκτίμησης, απόγνωσης ή έλλειψη ελπίδας.

Βέβαια μπορεί οι δύο αυτές διαταραχές να συνυπάρχουν με αποτέλεσμα να επιδεινώνει η μία την άλλη.

Συχνότητα και Χαρακτηριστικά

Σε μια μελέτη σε ασθενείς με ΣΚΠ, το 87% ανέφερε ότι θεωρεί την "κόπωση" ένα από τα προβλήματα της νόσου.3 Σε διάφορες άλλες εργασίες το ποσοστό των ασθενών που αναφέρουν την "κόπωση" ποικίλλει από 76-92%. Όμως 14-21% των ασθενών την θεωρεί ως το σοβαρότερο σύμπτωμα που τους προκαλεί τη μεγαλύτερη λειτουργική έκπτωση, ενώ 55-75% την κατατάσσει στα τρία σοβαρότερα συμπτώματα.3,4

Το 90% των ασθενών αναφέρει ότι η "κόπωση" επιδεινώνεται με την αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος (όπως μετά από έντονη προσπάθεια ή εμπύρετο νόσημα) ή του περιβάλλοντος ενώ αντίθετα βελτιώνεται σε χαμηλές θερμοκρασίες.1,3,8

Υπάρχουν και αναφορές από την Αμερικάνικη κυρίως βιβλιογραφία που ενοχοποιούν το κάπνισμα σαν αιτία της επιδείνωσης του αισθήματος "κόπωσης".1

Θα πρέπει να διευκρινιστεί ότι η αιφνίδια εμφάνιση αισθήματος "κόπωσης" μπορεί να είναι o προάγγελος μιας κλινικής επιδείνωσης της νόσου. Αυτή η παρατήρηση οδήγησε στην υπόθεση ότι η "κόπωση" σε μια φλεγμονώδη νόσο όπως η ΣΚΠ μπορεί να αντιπροσωπεύει το υποκειμενικό "αίσθημα" των υποκείμενων διεργασιών της νόσου.10

Αυτή η υπόθεση δεν έχει γίνει δυνατό να αποδειχθεί.

Δεν έχει γίνει επίσης δυνατή η επιβεβαίωση της πιθανής συσχέτισης της "κόπωσης" με το ψυχολογικό προφίλ των ασθενών πριν την εμφάνιση της νόσου, αν και αυτή είναι μια θεωρία που θα αναπτυχθεί εκτενέστερα παρακάτω.1

Αυτό που έχει ιδιαίτερη σημασία είναι το γεγονός ότι παρόλο που η κόπωση σχετίζεται με την γενική και νοητική κατάσταση δεν έχει καμιά συσχέτιση με την ηλικία του ασθενή και το επίπεδο της νευρολογικής έκπτωσης όπως αυτό ορίζεται από την EDSS.2-4,6,7,11-13

Υπάρχουν αναφορές που σχετίζουν την "κόπωση" με την μορφή της πολλαπλής σκλήρυνσης (σοβαρότερη στην προοδευτική μορφή) αλλά οι απόψεις σε αυτό το τομέα είναι αντικρουόμενες.3-7,11-15

Όμως η "κόπωση" είναι παρούσα σε όλες τις μορφές της νόσου και πολλές φορές στην "καλοήθη μορφή" είναι η κύρια αιτία λειτουργικής έκπτωσης ακόμη και όταν ο ασθενής έχει καιρό να υποστεί κάποια ώση.1-8

Η "κόπωση" ακολουθεί μια χαρακτηριστική πορεία κατά την διάρκεια της ημέρας. Είναι ελάχιστη κατά την πρωινή έγερση και παραμένει σε αυτά τα επίπεδα για λίγες ώρες, με την πάροδο όμως των ωρών επιδεινώνεται και μεγιστοποιείται αργά το απόγευμα προς το βράδυ.

Ένας "υπνάκος" ή μια μικρή περίοδος ξεκούρασης ανακουφίζει παροδικά από το σύμπτωμα.1

Αυτή η πορεία έρχεται σε αντίθεση με τη συνήθη πορεία της "κόπωσης" του ασθενούς με συνοδό κατάθλιψη. Το αίσθημα "κόπωσης" είναι της ίδιας βαρύττητας καθόλη τη διάρκεια της ημέρας, χωρίς διακυμάνσεις.16

Κινητική Δραστηριότητα

Όπως προαναφέρθηκε η "κόπωση" δεν έχει σχέση με την κινητική έκπτωση όπως εκφράζεται με την EDSS, έτσι σοβαρού βαθμού "κόπωση" βιώνουν οι ασθενείς που έχουν χαμηλή βαθμολογία εξίσου με αυτούς που έχουν υψηλή βαθμολογία.3,4,11-13

Είναι κοινά παραδεκτό ότι η "κόπωση" επηρεάζει αρνητικά την κινητική δραστηριότητα των ασθενών. Σε μια μελέτη το 90% των ασθενών θεωρεί ότι ο κύριος αντίκτυπος της "κόπωσης" αφορά την κινητική δραστηριότητα και αυτονομία, ενώ δεν θεωρούν σοβαρό τον αντίκτυπό της στη συγκέντρωση ή την προσοχή.14

Δυστυχώς πολλές φορές λόγω κακής ενημέρωσης αρκετοί ασθενείς θεωρούν ότι η "κόπωση" οφείλεται σε φυσική αδυναμία, έτσι συμπεραίνουν ότι οποιαδήποτε σωματική δραστηριότητα είναι επιβλαβής και οδηγούνται τελικά σε αποφυγή κάθε δραστηριότητας.1

Αυτή όμως η συμπεριφορά εντείνει το φαύλο κύκλο γιατί καθώς ο ασθενής σταματάει να κινητοποιείται, χάνει σιγά σιγά τη φυσική του κατάσταση, με αποτέλεσμα την επίταση των συμπτωμάτων της "κόπωσης".

"Κόπωση" σε σχέση με διαταραχή ύπνου και διαταραχή συναισθήματος

Η επιδείνωση των συμπτωμάτων "κόπωσης" που οφείλεται σε αποφυγή της δραστηριότητας μπορεί να οδηγήσει σε σκέψεις ανικανότητας και σε αίσθημα αδυναμίας.

Οι σκέψεις αυτές ενισχύουν το καταθλιπτικό συναίσθημα που συνυπάρχει πολλές φορές στους ασθενείς με ΣΚΠ. Είναι άλλωστε γνωστό ότι η εμφάνιση της κατάθλιψης θεωρείται πλέον σύμπτωμα της νόσου και όχι επιφαινόμενο.

Οι ασθενείς με κατάθλιψη εμφανίζουν χαμηλά επίπεδα σωματικής δραστηριότητας, οπότε η κατάθλιψη μπορεί να οδηγήσει σε επιπλέον ελάπωση των επιπέδων της σωματικής άσκησης.

Για να αποφευχθούν πιθανές παρερμηνείες πρέπει να τονιστεί ότι η κατάθλιψη δεν αποτελεί αιτιολογία της "κόπωσης".

Κατάθλιψη και "κόπωση" μπορεί να συνυπάρχουν είναι όμως δύο ξεχωριστές διαταραχές.1,8,12,13

Η βαρύτητα της "κόπωσης" είναι ανεξάρτητη από την βαρύτητα της κατάθλιψης. Μπορεί οι δύο διαταραχές να συνυπάρχουν και η μία να κάνει πιο εμφανή τα συμπτώματα της άλλης, όμως σε καμία περίπτωση δεν είναι η μία αποτέλεσμα της άλλης.1

Σε μελέτη που έγινε σε ασθενείς με ΣΚΠ διαπιστώθηκαν με τη χρήση MRI, βλάβες στην περιοχή του στελέχους και του μεσεγκεφάλου σε αυτούς τους ασθενείς που συνυπήρχαν και οι δύο διαταραχές. Οι βλάβες αυτές οδηγούσαν σε διαταραχή στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (που ως γνωστό είναι διαταραγμένος στην ενδογενή κατάθλιψη), οπότε ίσως υπάρχει κάποια συσχέτιση των δύο αυτών διαταραχών.1,8

Αλλες θεωρίες ενοχοποιούν ψυχολογικούς παράγοντες στην δημιουργία της "κόπωσης". Μεγάλη συζήτηση έγινε γύρω από το ερώτημα της σωματομετατρεπτικής διαταραχής. Όμως η προσέγγιση από αυτή την σκοπιά είναι δυσχερής γιατί δεν υπάρχουν αξιόπιστες τεχνικές αντικειμενικοποίησης των θεωριών.

Μια άλλη ελκυστική υπόθεση είναι η συσχέτιση της "κόπωσης" με τη διαταραχή του ύπνου.6,17,18

Οι διαταραχές του ύπνου είναι τρεις φορές πιο συχνές σε ασθενείς με ΣΚΠ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και ίσως συνεισφέρουν στη "κόπωση".1,9

Πολυυπνογραφικές μελέτες (μελέτη ύπνου) που έγιναν σε ασθενείς με ΣΚΠ έδειξαν ότι στους ασθενείς αυτούς παρατηρείται μειωμένη ικανότητα του ύπνου να ξεκουράζει, υπάρχουν περισσότερες αφυπνίσεις χωρίς όμως να επηρεάζεται η αρχιτεκτονική του ύπνου. Περισσότερες αφυπνίσεις παρατηρούνται και στη διαταραχή των περιοδικών κινήσεων των ποδιών κατά τον ύπνο που παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση.17,18 Διαταραχή στο νυχτερινό ύπνο παρατηρείται και σε ασθενείς με μειωμένο έλεγχο της λειτουργίας της κύστεως. Από τα ανωτέρω συνάγεται ότι η διαταραχή του ύπνου μπορεί ίσως να επιτείνει τα συμπτώματα της "κόπωσης", όμως δεν είναι αιτιολογικός παράγοντας και δεν παρατηρείται σε όλους τους ασθενείς με ΣΚΠ.

Νοητική και ψυχική υγεία

Τα αποτελέσματα της "κόπωσης" στην νοητική λειτουργία των ασθενών δεν έχουν διερευνηθεί πλήρως.

Σε ασθενείς με "κόπωση" παρατηρείται αύξηση του χρόνου αντίδρασης σε εξωτερικά ερεθίσματα ενώ η μνήμη, η στερεογνωσία και άλλες νευροψυχολογικές παράμετροι δεν φαίνεται να επηρεάζονται.

Επηρεάζεται όμως η ικανότητα τους να ανταποκρίνονται σε σύνθετες δραστηριότητες.19 Μια εργασία απέδειξε ότι σε ασθενείς με "κόπωση" δεν επηρεάζεται η κεντρική κινητική αγωγή. Στην εργασία αυτή έγινε σύγκριση των κινητικών προκλητών δυναμικών που παράγονται με μαγνητικό ερεθισμό σε δύο ομάδες ασθενών που έπασχαν από ΣΚΠ. Η μία ομάδα ασθενών βίωνε "κόπωση" χωρίς κινητικό έλλειμα ενώ η δεύτερη παρουσίαζε μόνο κινητικό έλλειμα.20 Οι Lee et al δεν έδειξαν συσχέτιση της "κόπωσης" με διαταραχή της νοητικής λειτουργίας21, ενώ μια μεγαλύτερη μελέτη απέτυχε να αποδείξει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ νευροψυχολογικών παραμέτρων και "κόπωσης"22. Όμως όταν συνυπάρχει και κατάθλιψη παρατηρούμε ότι η επίπτωση στις νευροψυχολογικές παραμέτρους είναι σοβαρή και ίσως προβλέψιμη.15

Αν και υπήρχε μια αναφορά23 ότι η αμανταδίνη βελτιώνει τις νευροψυχολογικές παραμέτρους, σε άλλη μεγάλη μελέτη σε 45 ασθενείς με σοβαρού βαθμού "κόπωση" στην οποία χρησιμοποιήθηκε αμανταδίνη, πεμολίνη και εικονικό φάρμακο, αποδείχθηκε ότι παρόλο που τα φάρμακα βελτίωναν το αίσθημα της κόπωσης δεν είχαν καμιά επίδραση στις νευροψυχολογικές παραμέτρους.22

Η "κόπωση" όμως έχει σοβαρό αντίκτυπο στη ψυχική υγεία των ασθενών. Η αιτία είναι η αποδιοργάνωση της καθημερινής δραστηριότητας συνέπεία των συμπτωμάτων "κόπωσης".1

Σε μια εργασία βρέθηκε ότι ο αντίκτυπος της "κόπωσης" στην ψυχική υγεία ήταν μεγαλύτερος από αυτόν της κινητικής διαταραχής.8

Οταν η "κόπωση" συνυπάρχει με επηρεασμένες τις νευροψυχολογικές παραμέτρους, τότε η φαρμακευτική αγωγή βελτιώνει το αίσθημα "κόπωσης" αλλά οι νευροψυχολογικές παράμετροι παραμένουν ανεπηρέαστες.

Παθογένεια

Είδαμε μέχρι τώρα το σοβαρό αντίκτυπο της "κόπωσης" στην λειτουργικότητα, την κινητικότητα και την ψυχική υγεία των ασθενών που πάσχουν από ΣΚΠ.

Θα γίνει μία προσπάθεια επιγραμματικής αναφοράς των πιθανών παθογενετικών μηχανισμών αυτής της κατάστασης έτσι ώστε να γίνει κατανοητή όσο είναι δυνατό η φύση της.

Το πρόβλημα στην παθογένεια της "κόπωσης" είναι ότι δεν υπάρχουν αντικειμενικά δεδομένα για τις προτεινόμενες θεωρίες. Ορισμένες από αυτές για τις οποίες διαθέτουμε περισσότερα στοιχεία θα αναπτυχθούν λίγο εκτενέστερα.

Οι προτεινόμενοι παθογενετικοί μηχανισμοί είναι:
1. διαταραχή της αγωγιμότητας των νεύρων
2. ανοσολογική διαταραχή με απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών
3. διαταραχή οξειδωτικής ικανότητας μυών
4. απώλεια φυσικής κατάστασης
5. ψυχολογικοί παράγοντες

Φαίνεται ένας σημαντικός παράγοντας είναι η προσωπικότητα του ασθενή.

Άτομα με αυξημένο άγχος, και μειωμένη ικανότητα αντίδρασης σε στρεσογόνες καταστάσεις έχουν παρατεταμένο χρόνο αποθεραπείας μετά από ιογενή λοίμωξη24 ή πειραματικό ενοφθαλμισμό ιού.25

Ίσως παρόμοιο προφίλ να έχουν οι ασθενείς με ΣΚΠ που βιώνουν "κόπωση", είναι πιθανό δηλαδή να μην μπορούν να αναπτύξουν τόσο αποτελεσματικούς αμυντικούς μηχανισμούς.

Η θεωρία για τους ανοσολογικούς μηχανισμούς για την "κόπωση" έχει προταθεί μελετώντας την αντίδραση που έχουν οι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με κυτοκίνες (ιντερφερόνη-γ και ιντερφερόνη-α) για άλλες παθήσεις. Όλοι αυτοί παρουσίασαν σοβαρού βαθμού "κόπωση".

Προφλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως ο παράγοντας νεκρώσεως όγκων (TNF) και η ιντερλευκίνη-1 (IL-1 ) προκαλούν επίσης "κόπωση".10,26,27

Όμως πειραματικές εργασίες σε ζώα όπου επιχειρήθηκε να επιβεβαιωθεί αυτή η υπόθεση, είχαν αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Τέλος μια παρατήρηση ότι σε ορισμένους ασθενείς παρατηρήθηκαν διαταραχές στην επανασύνθεση της φωσφοκρεατίνης στους μύες, που εξηγούνται σαν έλλειμμα στην οξειδωτική ικανότητα του μυός, πιθανά μπορεί να συνεισφέρει μερικά στις θεωρίες για τη μυϊκή κόπωση στην ΣΚΠ.28

Μέτρηση της κόπωσης

Με μια πληθώρα μεθόδων έγινε προσπάθεια να αντικειμενικοποιηθεί και να μετρηθεί η "κόπωση".

Ένα από τα βασικότερα προβλήματα σε αυτή την προσπάθεια είναι το γεγονός ότι το ίδιο το σύμπτωμα είναι υποκειμενικό, όπως για παράδειγμα ο πόνος, έτσι η μόνη μέθοδος που μπορεί να το αξιολογήσει είναι η εφαρμογή κάποιας κλίμακας που ποσοτικοποιεί το αίσθημα "κόπωσης" που βιώνει ο εξεταζόμενος.8

Έχουν προταθεί διάφορες κλίμακες "μέτρησης" του αισθήματος "κόπωσης", όμως ο προσδιορισμός της χρησιμότητάς τους βρίσκεται σε ερευνητικό στάδιο.

Θα αναφέρουμε τις κλίμακες που έχουν αναπτυχθεί και θα γίνει μια προσπάθεια να παρουσιαστούν τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα της κάθε κλίμακας. (πίνακας 1).

Ορισμένοι ερευνητές χρησιμοποιούν μια οπτική αναλογική κλίμακα (V.A.S) στην οποία ο ασθενής καλείται να αξιολογήσει την σοβαρότητα του αισθήματος "κόπωσης" που βιώνει ορίζοντας ένα σημείο σε μια γραμμή που το αριστερό άκρο της έχει το χαρακτηριστικό "καμία" και το δεξί "ιδιαίτερα σοβαρή". Το σημείο που καθορίζεται από τον ασθενή υπολογίζεται .και μετατρέπεται σε νούμερο που είναι και η βαθμολογία της "κόπωσης". Αν και η μέθοδος είναι εύκολη και γρήγορη, δεν είναι αντικειμενική γιατί o ασθενής μπορεί να απαντήσει παρορμητικά.

Άλλα μειονεκτήματα της μεθόδου αυτής είναι ότι περιγράφει ποσοτικά και όχι ποιοτικά την "κόπωση" και ότι ο υπολογισμός της βαθμολογίας προϋποθέτει ηλεκτρονικό υπολογιστή, για να είναι ακριβής.

Μια άλλη κλίμακα είναι η Rand Index of Vitality29 που είναι σύντομη, απλή στην εκτίμηση της βαθμολογίας και σχετίζεται με την "κόπωση" ικανοποιητικά. Όμως δεν μπορεί να εκτιμήσει την επίδραση της "κόπωσης" στις καθημερινές δραστηριότητες ή να δώσει πληροφορίες σχετικές με τους παράγοντες βελτίωσης ή επιδείνωσης του συμπτώματος.

Η Fatigue Impact Scale4 αναπτύχθηκε από τον Fiske για να μελετήσει την "κόπωση" στην ΣΚΠ και αποδείχθηκε ότι μπορεί να προβλέψει την νοητική και γενική υγεία των ασθενών. Δεν έχει όμως ακόμη δημοσιευτεί η εργασία που ελέγχει την δυνατότητά της να χρησιμοποιηθεί στον έλεγχο της αποτελεσματικότητας διαφόρων θεραπευτικών προσπαθειών.

Η Fatigue Severity Scale5 είναι μια κλίμακα που περιέχει 9 στοχεία και εκτιμά την "κόπωση" στις καθημερινές δραστηριότητες. Είναι σύντομη, εύκολη και έγκυρη, όμως δεν είναι ευαίσθητη στις μεταβολές λόγω θεραπείας.

Διερεύνηση της "κόπωσης"

Το σημαντικότερο σημείο της διερεύνησης είναι η σωστή λήψη του ιστορικού.

Η πρώτη σκέψη του ιατρού πρέπει να κατευθυνθεί στην αναζήτηση σημείων πιθανής κλινικής επιδείνωσης της νόσου.

Στη συνέχεια πρέπει να διερευνηθεί η χρήση φαρμακευτικών σκευασμάτων που επιδεινώνουν την "κόπωση", όπως β-αναστολείς, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά η βενζοδιαζεπίνες.

Πρέπει να ερωτηθεί ο ασθενής για άλλα συμπτώματα που επιδεινώνουν ή και προκαλούν κόπωση όπως πόνος, διαταραχή ύπνου και συμπτώματα κατάθλιψης.

Ο πόνος είναι ένα ισχυρό σύμπτωμα που μπορεί να μετατρέψει μια ήπια "κόπωση" σε ιδιαίτερα σοβαρή ενόχληση, ενώ για την διερεύνηση της κατάθλιψης όταν υπάρχει συμβατή συμπτωματολογία, θα ήταν σκόπιμη και η ψυχιατρική παρέμβαση.

Μετά τη λήψη του ιστορικού μια λεπτομερής κλινική εξέταση θα ελέγχει πιθανά νέα νευρολογικά ελλείμματα καθώς και ένας πλήρης αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος θα αποκλείσει συνυπάρχουσες διαταραχές που προκαλούν αίσθημα κόπωσης (αναιμία, θυρεοειδική δυσλειτουργία, ουρολοίμωξη, ανοσολογική διαταραχή).

Αν τέλος κριθεί σκόπιμο μια πολυυπνογραφική μελέτη, καθώς και μια καινούργια MRI εγκεφάλου προσφέρουν σημαντική βοήθεια.

Ένα απλό πλάνο διερεύνησης φαίνεται στον πίνακα 2.

Αντιμετώπιση

Όπως γίνεται φανερό από τα παραπάνω, η "κόπωση" είναι μια πολυπαραγοντική διαταραχή άρα και η θεραπευτική στρατηγική θα πρέπει να στρέφεται σε όλους του παράγοντες που επηρεάζουν την εκδήλωσή της.

Η πρώτη φροντίδα του γιατρού θα πρέπει να είναι η επιμόρφωση και η υποστηριξη των ασθενών καθώς επίσης και του άμεσου περιβάλλοντος τους.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να αντιμετωπίζονται σαν "εύθραυστοι", αντίθετα θα πρέπει να ενθαρύνονται να συνεχίσουν την καθημερινή τους δραστηριότητα. Διαπιστώνουν έτσι ότι όσο προσπαθούν και δοκιμάζουν μια συγκεκριμένη δραστηριότητα γίνεται πιο εύκολη, γεγονός που βοηθά στην άνοδο του ηθικού και στην αίσθηση ότι αποκτούν έλεγχο της κατάστασής τους.1,30

Θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα για να αποφευχθεί η υπερκόπωση που μπορεί να οδηγήσει σε αντίθετα από τα αναμενόμενα αποτελέσματα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενεργητικοί και απασχολημένοι καθόλη την διάρκεια της ημέρας όσο γίνεται περισσότερο. Να μην κοιμούνται πάρα πολύ αλλά να προγραμματίζουν περιόδους ξεκούρασης κατά την διάρκεια της ημέρας. Όταν χρειάζεται ξεκούραση να προτιμάται η καθιστική στάση και όχι η κλινήρης εφόσον είναι δυνατό.1

Για να βοηθηθούν οι ασθενείς να ξεπεράσουν την "κόπωση", να αυξήσουν την ενεργητικότητα τους και να μειώσουν την υπερβολή προτείνεται1:

1. να κοιμούνται κανονικές ώρες και να αποφεύγουν το ξενύχτι μέχρι αργά την νύχτα.

2. να προγραμματίζουν ημερήσιες ή εβδομαδιαίες δραστηριότητες.

3. να αναγνωρίζουν τα όριά τους που μπορεί να διαφέρουν από μέρα σε μέρα και να έχουν ελαστικότητα στο πρόγραμμα τους ώστε να μπορεί να διαμορφωθεί ανάλογα.

4. να προγραμματίζουν ήρεμη δραστηριότητα, σταδιακή, με περιόδους ξεκούρασης.

Μια ιδιαίτερα δύσκολη δραστηριότητα θα πρέπει να γίνεται τμηματικά ή να ζητείται η βοήθεια κάποιου άλλου.

Πρέπει να οριστούν προτεραιότητες που οφείλουν να πραγματοποιηθούν ενώ άλλες να ακυρωθούν.

Ο προγραμματισμός των δραστηριοτήτων να γίνεται νωρίς το πρωί, όταν η ενεργητικότητα είναι υψηλή.

Σε σοβαρότερες περιπτώσεις πρέπει ο προγραμματισμός να γίνεται με τη βοήθεια ειδικού (εργοθεραπευτή) έτσι ώστε ο ασθενής να παραμένει λειτουργικός και αυτόνομος κατά την διάρκεια της ημέρας.

Εκτός από αυτά τα γενικά μέτρα που θα ήταν σκόπιμο να εφαρμόζονται σε κάθε ασθενή με ΣΚΠ ακόμη και με ήπια "κόπωση", τον τελευταίο καιρό, υπάρχει αρκετό ενδιαφέρον για τη φαρμακευτική θεραπεία αυτού του συμπτώματος.

Από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται σαν φάρμακα πρώτης γραμμής στο εξωτερικό, στην Ελλάδα κυκλοφορεί μόνο η υδροχλωρική αμανταδίνη (Symmetrel) που με βάση το χαμηλό προφίλ παρενεργειών της θεωρείται μέχρι τώρα το φάρμακο πρώτης εκλογής.1,8,9,11,12,13,22,31. Η δόση εκκινήσεως είναι 100 mg δύο φορές την ημέρα με προοπτική αύξησης σε τρεις φορές την ημέρα αν χρειαστεί. Αν δεν απαντήσει ο ασθενής και στην υψηλή δόση δεν έχει νόημα η συνέχιση χορήγησης του φαρμάκου.

Από τα φάρμακα που δοκιμάζονται στην "κόπωση" της ΣΚΠ με ικανοποιητικά αποτελέσματα, αναμένεται η κυκλοφορία ενός εκλεκτικού διεγέρτη του ΚΝΣ μετά το πρώτο εξάμηνο του 1999, του modafinil,32 το οποίο κυκλοφορεί ήδη στο εξωτερικό με διάφορες ονομασίες όπως Alertec, Modiodal, Provigil. Στην Ελλάδα η εμπορική του ονομασία θα είναι Μοdiodal. Η καινοτομία του προϊόντος αυτού οφείλεται στο ότι διαφοροποιείται τόσο χημικά όσο και φαρμακολογικά από τα τυπικά διεγερτικά του ΚΝΣ όπως η αμφεταμίνη και η μεθυλφαινυδάτη.33 Το Modiodal, αναστέλλοντας έμμεσα την απελευθέρωση του GABA στις περιοχές του ΚΝΣ που σχετίζονται με την ρύθμιση του ύπνου και της εγρήγορσης προάγει την ημερήσια εγρήγορση χωρίς τις δευτερογενείς ανεπιθύμητες επιδράσεις των διεγερτικών του ΚΝΣ.34 Σε εργασίες που έγιναν για την αντιμετώπιση της εκσεσημασμένης ημερήσιας υπνηλίας ασθενών με ναρκοληψία, το Modiodal βελτίωσε εκτός από την ημερήσια εγρήγορση, τις ψυχοκινητικές επιδόσεις (ικανότητα προσοχής και συγκέντρωσης), το αίσθημα "κόπωσης", την παραγωγικότητα και την αυτοεκτίμηση αυτών των ασθενών.35,36. Η δοσολογία έναρξης του συσκευάσματος είναι 200mg το πρωί με προοπτική αύξησης της δόσης έως τα 400mg.32

Άλλα φάρμακα που έχουν δοκιμαστεί είναι τα διεγερτικά του ΚΝΣ pemoline12,37 (δεν κυκλοφορεί) σε δόση ενάρξεως 18,75mg (ένα δισκίο) ημερησίως και σταδιακή αύξηση μέχρι και 10 δισκία την ημέρα και μεθυλφαινυδάτη (αμφεταμινούχο με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως τη δημιουργία εξάρτησης), το ντοπαμινεργικό σελεγιλίνη (procythol, αλλά με φτωχά απυτελέσματα) ενώ ικανοποιητικότερα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν με τα καινούργια αντικαταθλιπτικά, ειδικά όταν συνυπάρχει και καταθλιπτική διαταραχή, και συγκεκριμένα με την φλουοξετίνη (Ladose) σε δόση 20-40 mg ημερησίως.1

Ικανοποιητικά αποτελέσματα σε διάφορες κλινικές μελέτες έδωσε και η 4-αμινοπυριδίνη (δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα) η οποία υπόκειται ακόμη σε μελέτες ελέγχου αποτελεσματικότητας.38

Υπάρχουν τέλος ανέκδοτες πληροφορίες για δυνητική βελτίωση της "κόπωσης" με τις ανοσομετατρεπτικές θεραπείες [ιντερφερόνες, (Avonex, Betaferon, PebF) ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη (Sandoglobulin), όμως αναμένονται μελέτες που θα τις επιβεβαιώνουν.

Πρέπει τέλος να τονιστεί ότι οποιαδήποτε θεραπευτική παρέμβαση πρέπει να καθοδηγείται από τον θεράποντα ιατρό που είναι ο ειδικός στο να αναγνωρίσει και να αντιμετωπίσει με επιτυχία τόσο την "κόπωση", όσο και τα υπόλοιπα συνοδά συμπτώματα με στόχο την βελτίωση της ποιότητας ζωής του ασθενή.

Παράρτημα Ι
Fatigue Impact Scale *

Γνωσιακή Λειτουργία
Εξαιτίας της κόπωσης:
Νιώθω νωχελικός
Δεν μπορώ να συγκεντρωθώ για μεγάλο χρονικό διάστημα
Αισθάνομαι σαν να μη μπορώ να σκεφτώ καθαρά
Πιστεύω ότι ξεχνάω εύκολα
Δεν μπορώ να πάρω αποφάσεις
Δυσκολεύομαι να κάνω πράγματα που απαιτούν σκέψη
Είμαι λιγότερο ικανός/η στο να ολοκληρώσω δουλειές που απαιτούν σκέψη
Δυσκολεύομαι να οργανώσω τις σκέψεις μου σε πράγματα που αφορούν το σπίτι ή τη δουλειά
Νιώθω ότι δεν σκέφτομαι γρήγορα
Δυσκολεύομαι να συγκεντρωθώ

Σωματικές Δραστηριότητες
Εξαιτίας της κόπωσης:
Είμαι περισσότερο αδέξιος/α και ασυγχρόνιστος/η
Πρέπει να είμαι προσεκτικός/η στις σωματικές μου δραστηριότητες
Δυσκολεύομαι στο να κάνω πράγματα που απαιτούν μυϊκή δύναμη
Εχω πρόβλημα στο να διατηρήσω την φυσική μου επίδοση για μεγάλο χρονικό διάστημα
Νιώθω τους μύες μου πιο αδύναμους από ότι πραγματικά είναι
Αυξάνεται η δυσκολία μου στη κίνηση
Είμαι λιγότερο ικανός στο να ολοκληρώσω δουλειές που απαιτούν σωματική προσπάθεια
Προβληματίζομαι για την εξωτερική μου εμφάνιση
Πρέπει να περιορίσω τις σωματικές μου δραστηριότητες
Χρειάζομαι συχνότερες ή μεγαλύτερες περιόδους ξεκούρασης

Κοινωνική Επίπτωση
Εξαιτίας της κόπωσης:
Νιώθω ότι είμαι περισσότερο απομονωμένος από το κοινωνικό σύνολο
Πρέπει να μειώσω τους ρυθμούς της δουλειάς και τις ευθύνες
Είμαι περισσότερο κακόκεφος/η
Είμαι λιγότερο παραγωγικός (αναφέρεται σε δουλειά μέσα ή έξω από το σπίτι)
Πρέπει να ζητώ περισσότερο να με βοηθούν ή να κάνουν πράγματα για μένα
Δεν έχω διάθεση συμμετοχής σε κοινωνικές δραστηριότητες
Είμαι περισσότερο ευέξαπτος/η και ευερέθιστος/η
Δεν έχω πολλές κοινωνικές επαφές έξω από το σπίτι
Οι καθημερινές δραστηριότητες με αγχώνουν
Εχω δυσκολία στην αποδοχή οποιουδήποτε νέου δεδομένου
Νιώθω αδύνατος/η να αντιμετωπίσω τις απαιτήσεις που έχουν οι άλλοι από εμένα
Είμαι λιγότερο ικανός/η να προσφέρω οικονομική βοήθεια στο σπίτι
Μειώνεται η σεξουαλική μου δραστηριότητα
Μειώνεται η ικανότητα μου να αντιμετωπίσω συναισθηματικές καταστάσεις
Δυσκολεύομαι να συμμετέχω στις οικογενειακές δραστηριότητες
Δεν μπορώ να προσφέρω τόση συναισθηματική στήριξη στην οικογένεια όση θα ήθελα
Μικρά καθημερινά προβλήματα μου φαίνονται τεράστια
Δεν μπορώ να κάνω μελλοντικά σχέδια εξαιτίας της "κόπωσης"
Η "κόπωση" περιορίζει την ικανότητα μετακίνησης έξω από το σπίτι

*Ζητήθηκε από τους ασθενείς να εκτιμήσουν το μέγεθος του προβλήματος που τους προκάλεσε η "κόπωση" κατά τη διάρκεια του περασμένου μήνα, σε κάθε μία από τις παραπάνω προτάσεις. Οι ασθενείς πρέπει να βαθμολογήσουν τις παραπάνω προτάσεις με βάση την εξής κλίμακα: 0= κανένα πρόβλημα, 1= μέτριο πρόβλημα, 3= μεγάλο πρόβλημα, 4= τεράστιο πρόβλημα.

Παράρτημα ΙΙ
Fatigue Severity Scale (FSS) *

1. Η ικανότητα μου είναι χαμηλή όταν είμαι κουρασμένος
2. Η άσκηση μου προκαλεί "κόπωση"
3. Κουράζομαι εύκολα
4. Η "κόπωση" επιδεινώνει τη σωματική μου δραστηριότητα
5. Η "κόπωση" μου προκαλεί συχνά προβλήματα
6. Η "κόπωση" εμποδίζει την παρατεταμένη σωματική μου δραστηριότητα
7. Η "κόπωση" με αποτρέπει στην ανάληιμη καθηκόντων και ευθυνών
8. Η "κόπωση" είναι ένα από τα τρία πιο αναπηρικά συμπτώματα μου
9. Η "κόπωση" παρεμποδίζει τη δουλειά μου, τις οικογενειακές και κοινωνικές μου υποχρεώσεις
* Ζητήθηκε από τους ασθενείς να επιλέξουν έναν αριθμό από το 1 μέχρι και το 7, ο οποίος να δηλώνει το βαθμό συμφωνίας τους με την κάθε μία από τις παραπάνω προτάσεις, όπου το 1 δηλώνει απόλυτη διαφωνία και το 7 δηλώνει πλήρη συμφωνία.