Οι σύγχρονες απόψεις σχετικά με τη θεραπευτική προσέγγιση της νόσου υπογραμμίζουν την ανάγκη οι υπό ανάπτυξη θεραπείες να στοχεύουν όχι μόνο στο φλεγμονώδες κομμάτι της πάθησης αλλά και στην νευροεκφύλιση. Πέρα από τις εγκεκριμένες θεραπείες που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της νόσου, (ιντερφερόνες, οξεική γκλατιραμέρη, ναταλιζουμάμπη και μιτοξανδρόνη), αυτή τη στιγμή βρίσκον ται σε προχωρημένη φάση ανάπτυξης και κλινικών δοκιμών πολυάριθμοι φαρμακευτικοί παράγοντες. Παρακάτω θα αναφερθούμε στους πιο σημαντικούς από αυτούς.
Παρεντερικά χορηγούμενες θεραπείες
Αλεμτουζουμάμπη
Η αλεζτουμουμάμπη χρησιμοποιείται ήδη για την αντιμετώπιση της χρόνιας Β - λεμφογενούς λευχαιμίας. Προκαλεί εκλεκτική καταστροφή των ωρίμων λεμφοκυττάρων, απομακρύνοντας τα κύτταρα που επάγουν τη φλεγμονώδη αντίδραση από την κυκλοφορία. Στοχεύει κυρίως στη μακροπρόθεσμη καταστροφή (για περισσότερους από 18 μήνες) των CD4+ και CD8+ T κυττάρων, προκαλώντας αναχαίτιση της φλεγμονώδους δραστηριότητας στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Κατά τη διάρκεια των μελετών για τη χρήση της σημειώθηκαν κάποια περιστατικά νόσου του Graves όπως και ιδιοπαθούς θρομβοπενικής πορφύρας η οποία μάλιστα σε μία περίπτωση είχε και θανατηφόρο έκβαση. Σε πρόσφατη δημοσίευση σχετικά με την αποτελεσματικότητα της αλεμτουζουμάμπης στο περιοδικό New England Journal of Medicine, τα αποτελέσματα κρίθηκαν εξαιρετικά ελπιδοφόρα. Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ετήσιους κύκλους χορήγησης αλεμτουζουμάμπης ελάττωσαν τον κίνδυνο υποτροπής τους κατά 74% καθώς και κατά 71% τον κίνδυνο εξέλιξης της αναπηρίας. Τα αποτελέσματα αυτά προήλθαν από την μελέτη Φάσης 2 CAMMS223 κατά την οποία συμμετείχαν 334 ασθενείς.
Ριτουξιμάμπη
Η ριτουξιμάμπη δρα μέσω της εκλεκτικής καταστροφής μόνο των ώριμων Β κυττάρων, διατηρώντας έτσι έναν βαθμό ανοσολογικής επάρκειας. Σε μελέτες φάσης ΙΙ στην διαλείπουσα μορφή της σκλήρυνσης κατά πλάκας, η ριτουξιμάμπη επέδειξε σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση με 91% ελάττωση του μέσου αριθμού βλαβών με πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας στην μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου σε παρακολούθηση διαρκείας 12-24 εβδομάδων. Συνολικά στη μελέτη συμμετείχαν 104 ασθενείς με ΣΚΠ οι οποίοι έλαβαν είτε ψευδοφάρμακο είτε 1,000 mg ριτουξιμάμπης με ενδοφλέβια έγχυση σε δύο δόσεις με χρονική διαφορά 15 ημερών. Η ριτουξιμάμπη είναι μία από τις λίγες ουσίες η οποία έχει δοκιμαστεί και σε ασθενείς με την πρωτοπαθώς προιούσα μορφή της νόσου, χωρίς όμως να τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά της σε παρακολούθηση πολλών εβδομάδων.
Ντακλιζουμάμπη
Η ντακλιζουμάμπη είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της άλφα αλύσου του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 2. O υποδοχέας της ιντερλευκίνης 2 είναι πιθανά ένας κληρονομικός παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση σκλήρυνσης κατά πλάκας. Ο κύριος μηχανισμός δράσης του φαρμάκου πιθανά έγκειται στην σημαντική αύξηση του αριθμού των CD56 φυσικών φονέων τα οποία δεν επιτρέπουν την επιβίωση των Τ κυττάρων που συμμετέχουν στην εκδήλωση της φλεγμονώδους αντίδρασης. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μελετήθηκε στα πλαίσια της μελετης CHOICE. Οι ασθενείς έλαβαν ντακλιζουμάμπη σε δόση 2mg/χλγ βάρους σώματος υποδορίως, κάθε δύο εβδομάδες. Η εμφάνιση καινούριων βλαβών με πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας ελαττώθηκε κατά 72% ενώ παράλληλα τεκμηριώθηκε και σημαντική ελάττωση του αριθμού των υποτροπών στις 24 εβδομάδες παρακολούθησης.
Χορηγούμενες από το στόμα
Κλαδριβίνη
Ο μηχανισμός δράσης της κλαδριβίνης συνίσταται στην ενδοκυττάρια συσσώρευση τοξικών νουκλεοτιδίων, με τελικό επακόλουθο την απόπτωση των κυττάρων. Η δράση της αφορά τα CD4+, Th0, Th1, Th2, CD8+ T κύτταρα αλλά και τα Β κύτταρα, αλλά έχει μεγαλύτερη ισχύ στα CD4+ και τα CD8+ κύτταρα. Η κλαδριβίνη ελαττώνει τα επίπεδα των προφλεγμονωδών χυμοκινών και κυτοκινών και διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Τα δισκία κλαδριβίνης χορηγούνται μία φορά την ημέρα για πέντε μέρες σε κάθε θεραπευτική συνεδρία η οποία επαναλαμβάνεται λίγες φορές μέσα σε κάθε έτος. Η αποτελεσματικότητά της μελετάται αυτή τη στιγμή στα πλαίσια πολλών κλινικών μελετών, τόσο σε ασθενείς με πρώτο απομυελινωτικό επεισόδιο, όσο και σε συνδυασμό με ιντερφερφόνη για τη διαλείπουσα μορφή της νόσου με τα αποτελέσματα να αναμενονται εξαιρετικά σύντομα.
Τεριφλουνομίδη
Η τεριφλουνομίδη δρα αναστέλοντας τον πολλαπλασιασμό και τη λειτουργία των ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι είναι ένας παράγοντας με ανοσορυθμιστικές ιδιότητες με την ικανότητα να καταστέλει τις εκδηλώσεις αυτοάνοσων νοσημάτων χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης λοιμώξεων. Σε πρόσφατη μελέτη διαρκείας 36 εβδομάδων η τεριφλουνομίδη εκδήλωσε στατιστικά σημαντική αποτελεσματικότητα σε ότι αφορά την εμφάνιση μοναδικών ενεργών βλαβών στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου σε σχέση με το ψευδοφάρμακο και στις δύο δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν (7 και 14mg). Στην ίδια μελέτη ο αριθμός των υποτροπών ελαττώθηκε κατά 28-32%, ενώ σημαντικό ήταν και το ποσοστό των ασθενών που δεν εκδήλωσε νέες υποτροπές κατά τη διάρκεια λήψης του φαρμάκου. .
Φινγκολιμόδη
Η φινγκολιμόδη δρα διατηρώντας τα λεμφοκύτταρα στους περιφερικούς λεμφαδένες και εμποδίζοντας τη μετανάστευσή τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Το επιτυγχάνει μέσω της εσωτερίκευσης των υποδοχέων S1P αποτρέποντας έτσι την ανταπόκρισή τους σε χυμοτακτικά σήματα ενεργοποίησής τους. Τα αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙ στη φινγκολιμόδη δείχνουν ότι το φάρμακο πέτυχε το 87% με 89% των ασθενών να παραμείνει χωρίς την εμφάνιση νέων βλαβών με ενίσχυση μετά τη χορήγηση παραμαγνητικής ουσίας. Ο ετήσιος ρυθμός υποτροπών ελαττώθηκε σε στατιστικά σημαντικό βαθμό σε σχέση με το ψευδοφάρμακο, ενώ η πλειοψηφία των ασθενών δεν εκδήλωσε καινούρια υποτροπή. Σε ότι αφορά την ασφάλεια της, πρέπει να σημειωθεί μία αύξηση στην εμφάνιση λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού και του καρκίνου του δέρματος, παροδική ελάττωση του καρδιακού ρυθμού κατά την έναρξη της θεραπείας, ασυπτωματική αύξηση στα ηπατικά ένζυμα καθώς και ήπια αύξηση στην αρτηριακή πίεση.
BG 12
To φουμαρικό οξύ (BG 12) χορηγείται με τη μορφή δισκίων με εντερική επικάλυψη και προστατεύει τα ολιγοδενδροκύτταρα και τους νευρώνες από φλεγμονώδη και μεταβολική βλάβη μέσω αντι-οξειδωτικών και μεταβολικών αμυντικών μηχανισμών. Σε μελέτη φάσης ΙΙb και χορηγούμενο τρεις φορές την ημέρα επέδειξε στατιστικά σημαντική ελάττωση κατά 69% στην εμφάνιση νέων βλαβών στην ΜΤ εγκεφάλου με πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας σε σχέση με το ψευδοφάρμακο. Παρουσίασε επίσης 32% ελάττωση στον ετήσιο ρυθμό των υποτροπών. Η περαιτέρω αποτελεσματικότητα του φαρμάκου θα δοκιμαστεί σε δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ στις οποίες θα συμμετάσχουν πάνω από 1000 ασθενείς, τη μελέτη DEFINE όπου θα δοκιμαστεί σε σχέση με το ψευδοφάρμακο και την μελέτη CONFIRM όπου θα δοκιμαστεί και σε σχέση με την οξεική γκλατιραμέρη.
Λακινιμόδη
Η λακινιμόδη είναι ένας ακόμα φαρμακευτικός παράγοντας ο οποίος δρα μέσω της αναστολής της μετανάστευσης των Τ λεμφοκυττάρων στο ΚΝΣ, καθώς και την ρύθμιση του πληθυσμού των λεμφοκυττάρων προς τους υποτύπους που αναστέλουν την φλεγμονή. Στη δόση των 0.6mg σε μελέτη διαρκείας 36 εβδομάδων επέδειξε 60% ελάττωση του μέσου αριθμού βλαβών με πρόσληψη παραμαγνητικής ουσίας. Το φάρμακο θα δοκιμαστεί και στις μελέτες Allegro και Bravo σε σχέση τόσο με το ψευδοφάρμακο όσο και ιντερφερόνη βήτα 1 α.
Δεν υπάρχουν σχόλια: