Κυριακή, 22 Φεβρουαρίου 2009

ΔΙΕΡΕΥΝΩΝΤΑΣ ΓΟΝΙΔΙΑ ΤΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ

Το 1992, η Εταιρία ΣκΠ ξεκίνησε μια έρευνα για την εντόπιση γονιδίων τα οποία καταστούν τους ανθρώπους επιρρεπείς στην εμφάνιση της. Αποτελέσματα ερευνών απέδειξαν ότι η ΣκΠ είναι μια ΄πολυγονιδιακή΄ νόσος, δηλαδή πολλά μεμονωμένα γονίδια συμμετέχουν στην δημιουργία επιρρέπειας της νόσου, γεγονός το οποίο καθιστά την έρευνα ακόμα πιο πολύπλοκη. Οι ερευνητές της Εταιρίας ΣκΠ χρησιμοποιούν πολλές διαφορετικές στρατηγικές για την εντόπιση των γονιδίων που εμπλέκονται στην ασθένεια αυτή και έχουν σημειώσει σημαντική πρόοδο.


ΔΙΕΡΕΥΝΩΝΤΑΣ ΓΟΝΙΔΙΑ ΤΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ ΚΑΤΑ ΠΛΑΚΑΣ
Sara M. Bernstein

Η Leena Peltonen μεγάλωσε σε μια μικρή πόλη της Φιλανδίας, όπου και αποφάσισε να γίνει ιατρός σε ηλικία 10 ετών, όταν στον αδερφό της δόθηκε διάγνωση νεανικού διαβήτη (διαβήτη τύπου Ι). Τελείωσε την ιατρική σχολή και τη διδακτορική διατριβή της και ξεκίνησε να δουλεύει στον πληθυσμό της Φιλανδίας, προσπαθώντας να αναγνωρίσει γονίδια του Συνδρόμου Marfan (ασθένεια η οποία μπορεί να εμφανιστεί σε ιδιαίτερα ψηλούς ανθρώπους), την υπερλιπιδεμία και την δυσανεξία στη λακτόζη. Αυτή τη στιγμή είναι μέλος της ερευνητικής ομάδας των ‘detectives’ που επικεντρώνουν την έρευνα τους στα γονίδια της ΣκΠ που χρηματοδοτείται απο την Διεθνή Εταιρία της ΣκΠ.

Το 1992, η Εταιρία ΣκΠ ξεκίνησε μια έρευνα για την εντόπιση γονιδίων τα οποία καταστούν τους ανθρώπους επιρρεπείς στην εμφάνιση της. Τα γονίδια είναι κομμάτια γενετικού υλικού που κατευθύνουν όλες τις λειτουργίες ενός κυττάρου. Η ΣκΠ εμφανίζεται πολύ συχνά σε συγκεκριμένες οικογένειες για να θεωρηθεί οτι γίνεται τυχαία, αλλά ένα μεμονωμένο γονίδιο δεν είναι υπεύθυνο για την εμφάνιση της. Αποτελέσματα ερευνών απέδειξαν ότι η ΣκΠ είναι μια ΄πολυγονιδιακή΄ νόσος, δηλαδή πολλά μεμονωμένα γονίδια συμμετέχουν στην δημιουργία επιρρέπειας της νόσου, γεγονός το οποίο καθιστά την έρευνα ακόμα πιο πολύπλοκη. Οι ερευνητές της Εταιρίας ΣκΠ χρησιμοποιούν πολλές διαφορετικές στρατηγικές για την εντόπιση των γονιδίων που εμπλέκονται στην ασθένεια αυτή και έχουν σημειώσει σημαντική πρόοδο.

Η Τράπεζα DNA της ΣκΠ

Ο Stephen L. Hauser (University of California, San Francisco) και οι συνεργάτες του συλλέγουν και αναλύουν γενετικό υλικό ασθενών με ΣκΠ, καθώς και των οικογενειών τους. Μέχρι στιγμής, ο Hauser έχει συγκεντρώσει υλικό εκατοντάδων οικογενειών, και συνολικά χιλιάδων ατόμων, εκ των οποίων υπάρχουν περίπου 1,000 ασθενείς με ΣκΠ. Βασισμένοι στις πρώτες 180 οικογένειες, ο Hauser και οι συνεργάτες του επικέντρωσαν την έρευνα τους σε 6 περιοχές του συνολικού DNA οι οποίες έδειξαν οτι έχουν μεγάλη πιθανότητα να συνεισφέρουν στην πιθανότητα της εμφάνισης της νόσου.
Η ομάδα επίσης αναλύει γονίδια τα οποία μπορεί να εμπλέκονται στην κλινική εικόνα της ασθένειας. Για παράδειγμα αναφέρθηκε ότι το γονίδιο της πρωτείνης TGF- beta εμπλέκεται στη ήπια μορφή της ΣκΠ. (Journal of Neuroimmunology, 2001) O Hauser και οι συνεργάτες του πρότειναν ότι η πρώιμη εμφάνιση συμπτωμάτων της ΣκΠ στο οπτικό νεύρο ή στον νωτιαίο μυελό είναι κοινά σε ασθενείς με ΣκΠ που προέρχονται απο την ίδια οικογένεια, γεγονός που δείχνει ότι η γενετική επηρεάζει την κλινική έκφραση της ασθένειας. (Brain, 2002)
Ο Hauser μοιράστηκε χιλιάδες δείγματα DNA με άλλα εργαστήρια σε όλο τον κόσμο, συμπεριλαμβανομένων εργαστηρίων της Αυστραλίας, της Γαλλίας και της Σκοτίας. Η δημιουργία αυτής της συλλογικής γονιδιακής βιβλιοθήκης απέσπασε μια καινούργια επιχορήγηση απο την Εταιρία ΣκΠ της τάξεως των 1,3 εκατομυρίων δολαρίων, που ξεκίνησε στις 1 Απριλίου 2002.

Επικεντρώνοντας την έρευνα

Συγκεντρώνοντας πληροφοριές προηγούμενων μελετών ο Jonathan Haines (Vanderbilt University School of Medicine, Nashville) πρότεινε οτι μια περιοχή του χρωμοσώματος 19 φαίνεται ελπιδοφόρα· ίσως περιέχει ένα γονίδιο για την ΣκΠ. Συνεργάστηκε με τον Hauser και την Margaret Pericak- Vance (Duke University, Durham, NC) και χρηματοδοτήθηκε απο το Βραβείο Πιλοτικής Έρευνας. Η ερευνητική ομάδα εξέτασε 137 οικογένειες που περιείχαν 2 ή περισσότερα άτομα με ΣκΠ, και 262 πολυμορφισμούς ή SNPs στο χρωμόσωμα 19. Τα SNPs είναι μάρτυρες ή δείκτες ότι ένα γονίδιο της ΣκΠ είναι κοντά στην περιοχή, στο συνολικό γονιδίωμα. Ο Haines και οι συνεργάτες του πρότειναν ότι πολλαπλοί μάρτυρες εμφανίζονται πιο συχνά στους ασθενείς με ΣκΠ απ’ ότι στους συγγενείς τους. Αυτό σημαίνει ότι μόνο ένα από τα λίγα γονίδια της περιοχής αυτής εμπλέκεται στη νόσο. (Neurogenetics,2001)

Τα ανοσολογικά γονίδια

Ο Brian Weinshenker (Mayo Clinic and Foundation, Rochester, MN) επικέντρωσε την έρευνα του σε γονίδια του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ερευνητική του ομάδα ερευνά γενετικές ποικιλομορφίες, όπως για παράδειγμα SNPs, σε ασθενείς με ΣκΠ για να κατανοήσει εάν οι ποικιλομορφίες στα συγκεκριμένα γονίδια επηρεάζουν την επηρέπεια καθώς και την πρόοδο της νόσου.
Ο Weinshenker και η ερευνητική του ομάδα επιβεβαίωσαν παλαιότερες μελέτες που συσχέτιζαν την επιρρέπεια της ΣκΠ με το γονίδιο του CTLA44, ενός μορίου που ενεργοποιεί τα ανοσοποιητικά κύτταρα (53rd Annual Meeting of the American Academy of Neurology- AAN, 2001 Abstract #P02.017). Στη συνάντηση της ΑΑΝ αυτού του χρόνου, η ομάδα του Weinshenker ανέφερε ότι SNPs σε αυτό το γονίδιο για την πρωτείνη IL-4 μπορούν να συσχετιστούν με την επιρρέπεια της ΣκΠ και την σοβαρότητα της νόσου. (Abstract #Ρ06.091)
Ο Weinshenker επίσης παρουσίασε στην συνάντηση 2002 ΑΑΝ ενθαρρυντικά αποτελέσματα που συνδέονται με γενετικούς παράγοντες που μπορεί να είναι υπεύθυνοι για τις διαφορές φύλου στην ΣκΠ. Η ομάδα του επισήμανε ότι μικρότερη εμφάνιση συγκεκριμένης ποικιλομορφίας που προκαλεί αυξημένη παραγωγή ιντερφερόνης γ στους άντρες μπορεί να τους προστατεύει απο την εμφάνιση της ΣκΠ. Αυτά τα αποτελέσματα πιστοποιήθηκαν σε 3 πληθυσμούς απο την Mινεσότα, την Iρλανδία και την Σαρδηνία. (Abstract #S43.004). Επιπλέον μελέτες έχουν σαν στόχο την κατανόηση εάν αυτό το γονίδιο εξηγεί την μεγαλύτερη εμφάνιση της ΣκΠ στις γυναίκες. Οι μελέτες αυτές γίναν σε συνεργασία με την Clara Pelfrey, PhD (Cleveland Clinic Foundation) που με την επιχορήγηση της Εταιρίας μελετά τις διαφορές στην ανοσολογική αντίδραση της ΣκΠ ανάμεσα στα 2 φύλα, και του Koen Vandenbroeck, MSc, PhD (Queen’s University of Belfast, UK) που επίσης επισήμανε γενετικές διαφορές στο γονίδιο της ιντερφερόνης γ ανάμεσα στα 2 φύλα.
Ο John Richert, MD (Georgetown University Medical Center, Washington, D.C.) παρατήρησε οτι ένα κύριο γονίδιο του ανοσοποιητικού συστήματος που ονομάζεται Sp3 δεν ενεργοποιείται στους περισσότερους ασθενείς με ΣκΠ. Το γονίδιο Sp3 είναι υπεύθυνο για έναν παράγοντα μεταγραφής που ενεργοποιεί και απενεργοποιεί άλλα γονίδια στο ανοσοποιητικό κύτταρο. Ο Richert απομόνωσε μεγάλες περιοχές του χρωμοσώματος 7 που περιέχουν αυτό το γονίδιο και χρησιμοποίησε αυτα τα κομμάτια για να διευκρινίσει πως η έκφραση του γονιδίου ελέγχεται. Μέχρι στιγμής η ερευνητική ομάδα επέδειξε ότι η πρωτείνη που εκφράζεται από το γονίδιο Sp3 εμφανίζεται μέσω πολύπλοκων διαδικασιών που ακόμα δεν έχουν πλήρως προσδιοριστεί.

Μελετώντας την υδρόγειο

Πληθυσμοί που μοιράζονται τους ίδιους προγόνους είναι πιθανόν να έχουν περισσότερο παρόμοιο γενετικό υλικό απο ότι πληθυσμοί με διαφορετικούς προγόνους. Άρα πρέπει να είναι ευκολότερο να προσδιοριστούν ανωμαλίες στο γενετικό επίπεδο, υπεύθυνων για την ΣκΠ, σε αυτούς τους πληθισμούς.
Ο Jorge Oksenberg, PhD (University of California, San Francisco), συνεργάτης του Stephen Hauser, MD, συλλέγει γενετικό υλικό από μεγάλο αριθμό οικογενειών που έχουν διαφορετική γεωγραφική προέλευση και περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα άτομο με ΣκΠ. Η ΣκΠ επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό ανθρώπους από την Βόρια Ευρώπη ενώ εμφανίζεται πολύ σπάνια στην Ανατολική Ασία και στους Αφρικανό-Αμερικάνους. Δέκα κέντρα παγκοσμίως πρόσφεραν δείγματα απο 754 οικογένειες, που περιλαμβάνανε 756 άτομα με ΣκΠ και 1,117 άτομα χωρίς εμφάνιση της ασθένειας. Συγκρίνοντας το γενετικό υλικό αυτών των οικογενειών το παραπάνω μπορεί να προσφέρει σημαντικές πληροφορίες για το τι προωθεί και τι προστατεύει τη ΣκΠ.
Τα αποτελέσματα του Oksenberg επέδειξαν ότι γονίδια όχι απλώς επηρεάζουν την επιρρέπεια της εμφάνισης της ΣκΠ, αλλά επιπλέον διαμορφώνουν κλινικά χαρακτηριστικά της ασθένειας, όπως για παράδειγμα την ηλικία έναρξής της, την σοβαρότητα της, την πρόοδο της και την αντίδραση σε φαρμακευτική αγωγή. Η μελέτη του Oksenberg συνεχίζεται σε διαφορετικούς πληθυσμούς που θεωρούνται να έχουν χαμηλό ή και μέτριο ρίσκο για την εμφάνιση της ασθένειας (π.χ. Αφρικανο-Αμερικάνους). Περισσότερα αποτελέσματα του Oksenberg και των συνεργατών του δημοσιέυτηκαν στο «Microarray Technology: Expanding the Possibilities,» pp 7.
Η Leena Peltonen, MD, PhD (University of California, Los Angeles) και οι συνεργάτες της μελέτησαν το πλήρες γονιδίωμα οικογενειών στη Φιλανδία που παρουσίασαν ΣκΠ. Εντοπίστηκαν 4 περιοχές του γονιδιώματος που είναι πιθανές εστίες των γονιδίων της ΣκΠ. Η ομάδα της Peltonen, με χρηματοδότηση της Εταιρίας, προσδιόρισε τις περιοχές που παρουσιάζουν ενδιαφέρον στα χρωμοσώματα 5 και 17. Για την συνέχιση της μελέτης τους συλλέξανε δείγματα από επιπλέον 713 οικογένειες. Η Peltonen προσφάτως δέχτηκε καινούργια επιχορήγηση από την Εταιρία, και θα επικεντρώσει την έρευνά της στη μελέτη διαφοροποιήσεων στο χρωμόσωμα 5, που μπορεί να οδηγήσει στον προσδιορισμό των γονιδίων της ΣκΠ.
Η Τασμανία έχει την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της ΣκΠ από όλες τις περιοχές της Αυστραλίας και έχει εξαίσια γενεολογικά αρχεία από το 1838 και μετά. Αυτά τα δύο στοιχεία καταστούν την Τασμανία σαν ένα εξαιρετικό μέρος για την μελέτη των γονιδίων της ΣκΠ, σύμφωνα με τον Trevor Kilpatrick (The Royal Melbourne Hospital, Australia). Σχετικά λίγοι άνθρωποι μετανάστευσαν στην Τασμανία άρα ο πληθυσμός της περιοχής πρέπει να μοιράζεται γονίδια που τους καθιστά επιρρεπείς στην εμφάνιση της ΣκΠ. Η ερευνητική ομάδα συγκέντρωσε δείγματα απο 182 άτομα με ΣκΠ και 1,223 άτομα των οικογενειών τους. Ο Kilpatrick και οι συνεργάτες του σημείωσαν πρόοδο στην αναγνώριση τμημάτων των γονιδίων HLA (γονίδια που είναι υπεύθυνα για πολλές ανοσολογικές αντιδράσεις) σε αυτό τον πληθυσμό που μπορεί να συμβάλλουν στην επιρρέπεια στην ανάπτυξη της ΣκΠ. (The American Journal of Human Genetics, May 2002).

Ρόζα Λαγουδάκη
Βιολόγος, MSc Μοριακής Νευροβιολογίας, Υποψήφια Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ.

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου